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1、天然活性美白化妆品研究现状及发展前景随着时代的进步，人们不再满足于简单的生活模式，对自我的要求也渐渐提升。与此同时，化妆品渐渐走入了我们的生活。 1.皮肤黑色素的生成机制 对美白剂的开发和应用应建立在对美白机理深入了解的基础上，而皮肤黑色素抑制机理是美白机理的中心内容，因此，了解黑色素的生成原因与机理是首要的。1.1 黑色素生成的原因 造成皮肤黑色素生成的原因有多种，如紫外线、废气、活性氧等环境因素。某些食物也是皮肤变黑的祸根，如富含铜、铁、锌等金属的食物易使人的皮肤变黑，这是因为这些金属可直接或间接地增加与黑色素生成有关的酪氨酸酶及多巴醌等物质的数量与活性。不少药物也会改变正常肤色，如氯喹对
2、黑色素的亲和力特别强，会加重肤色变黑。不少疾病也会改变正常肤色使其变黑，如营养不良性疾病、体内氧化与抗氧化平衡失调、内分泌失调、微生态失衡、代谢紊乱、机体微量元素含量异常等。1.2 黑色素的合成机理 在正常状态下，人类皮肤的颜色主要取决于黑素的含量和分布，而黑素细胞的结构功能和数量直接影响皮肤中黑素的含量，是产生黑素的决定因素。黑素细胞属腺细胞，具有树状突起，它起源于胚胎神经嵴，随胚胎发育移行至表皮基底层，并通过树状突起，以1：36的比例与角质形成细胞构成一个表皮黑素单位。在表皮黑素单位中，黑素细胞与角质形成细胞之间互相影响，尤其是角质形成细胞可通过接触及分泌碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）
3、、内皮素（ET-1）、神经细胞生长因子（NGF）、白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）等对黑素细胞的形态、结构和功能产生明显影响。黑素细胞的树状突起实际为一管道，黑素细胞内所产生的黑素由此枝状管运输到角质形成细胞内，在角质形成细胞溶酶体内降解，随表皮细胞的脱落而排出。皮肤中的黑素能将日光中的有害光线过滤，消除紫外线引起的自由基，防止弹力纤维变性所致皮肤老化，能保护DNA使其免受有害因素引起的致突变效应，从而降低皮肤癌的发生率。因此黑素对人体具有一定的生理保护功能。皮肤中约有400万个黑素细胞，通过致突斑与基底膜相连。电镜下，黑素细胞核呈圆形，胞质清亮，有形成黑素的
4、膜性细胞器即黑素小体（melanosome）。皮肤黑色素合成的主要步骤为：酪氨酸的摄取及分布、酪氨酸酶的合成及活性、黑素体储存黑素及通过黑素细胞树突将黑素颗粒转运到角朊细胞、角朊细胞中的黑素颗粒随表皮细胞移动，伴随角质层的脱落而排出。在黑色素合成过程中，受到许多因素的影响，首先是酪氨酸酶的活性，此酶为含铜的氧化酶，其活性与铜离子含量相关联，体内生化过程和物理环境的改变，可对酪氨酸酶的活性产生影响。从酪氨酸向多巴转化和多巴向多巴醌转化中，都是由酪氨酸酶催化进行的，酪氨酸酶直接控制着黑色素合成的起始及速度，决定了后续步骤是否能够进行下去。当各种因素作用于酪氨酸酶使其活性升高时，黑色素合成增多，当酪
5、氨酸酶活性被抑制时，黑色素合成减少。黑色素合成过程中除酪氨酸酶起作用外，还有3种酶对黑色素的合成也起着不容忽视的作用，即多巴色素互变酶（dopachrome tautomerase）、5,6-二羟基吲哚-2-羧酸氧化酶（DHICA oxidase）和过氧化物酶。多巴色素互变酶催化多巴色素向5,6-二羟基吲哚-2-羧酸的转化，DHICA酶催化5,6-二羟基吲哚-2-羧酸向5,6-二酮基吲哚酸转化。上述4种酶可以单独作用也可以协同作用。研究发现，黑色素的形成不仅是黑色素细胞的胞内生化结果，同时与之相邻的角质细胞（每个黑色素细胞周围约有36个角质细胞）、纤维素细胞、吞噬细胞以及由角质细胞产生的内皮素
6、等对其形成也有很大影响。黑色素合成的其他影响因素还有多巴、巯基（GSH）、微量元素（铜离子、锌离子）内分泌因素（MSH）、神经因素（交感神经、副交感神经分泌的肾上腺素和去甲肾上腺素）和维生素（维生素C、泛酸、叶酸和生物素）等。2.美白机理 皮肤美白剂就是作用于皮肤黑色素生成、代谢过程中抑制黑色素生成且符合规范的物质。美白机理即黑色素的抑制机理，黑色素的抑制机理可以分为胞内抑制和胞外抑制。黑色素细胞的胞内抑制：在黑色素形成过程中酪氨酸酶是主要限速酶，该酶活性大小决定着黑色素形成的数量。酪氨酸酶是一种多酚氧化酶，属氧化还原酶类，该酶主要催化两类不同的反应：一元酚羟基化，生成邻二羟基化合物；邻二酚氧
7、化，生成邻二苯醌。这两类反应中均有氧自由基参与反应。当前化妆品市场上的美白产品，几乎绝大多数以酪氨酸酶抑制剂为主。依据抑制机理的不同，可将该类化合物分为两类：酪氨酸酶的破坏型抑制；酪氨酸酶的非破坏型抑制所谓酪氨酸酶的破坏型抑制，就是寻求某种美白剂，使该美白剂直接对酪氨酸酶进行修饰、改性，使之失去对黑色素前体酪氨酸的作用，从而达到抑制黑色素形成的目的。所谓酪氨酸酶的非破坏型抑制，即不对酪氨酸酶本身进行修饰、改性，而是通过抑制酪氨酸酶的合成或取代酪氨酸酶的作用底物，从而达到抑制黑色素形成的目的。根据非破坏型抑制剂的美白机理，目前研究大致有下列3种形式：酪氨酸酶的合成抑制剂；酪氨酸酶糖苷化作用抑制剂
8、；酪氨酸酶作用底物替代剂。最近的研究表明，新型美白剂Arlatone DCA能渗透入黑色素细胞，与细胞核中漂浮的PPAR过氧化物酶活化增殖接受器相遇，并与之结合。产生一系列反应，最终阻断形成新酪氨酸酶的信号，降低黑色素细胞中的酪氨酸酶进一步形成黑色素，从根本上抑制新的酪氨酸酶的生成。多巴色素异构酶又称TRP-2，是一种与酪氨酸酶有关的蛋白质，其抑制机理是促使所作用的底物发生重排，生成底物的某一同分异构体，最终生成另一黑色素。即在多巴色素自发脱羧、重排生成5,6-二羟基吲哚（DHI）的同时，黑色素细胞内部分多巴色素由于多巴色素异构酶的存在而发生重排生成，56-二羟基吲哚-2-羧酸。因此该酶主要调
9、节5,6-二羟基吲哚-2-羧酸（DHICA）的生成速率，从而影响所生成的黑色素分子的大小结构和种类。对该酶的抑制目前认为主要是竞争性抑制。有关TRP-2的抑制，目前研究报道较少。对DHICA氧化酶（TRP-1）和过氧化物酶抑制机理的研究就更少了。黑色素细胞的胞外抑制：Giuseppe Prota等认为黑色素的形成不仅是黑色素细胞的胞内行为，同时也是胞外物质作用的结果。内皮素是一类由21个氨基酸组成的多肽物质，其中内皮素-1（ET-1）、内皮素-2（ET-2）和内皮素-3（ET-3）均已可分离。近来研究发现，内皮素-1和内皮素-2也是黑色素的形成过程中两种不可缺少的胞外物质，对这两种物质的抑制是
10、现在美白化妆品领域的又一研究方向，有的偏重于其形成及抑制机理的研究，有的偏重于抑制剂的开发、应用。3.天然活性美白剂的种类 传统的皮肤美白剂，往往采用过氧化氢、氯化氨基汞以及各种酚类衍生物，这些化合物能使黑色素组织迅速瓦解，达到快速美白之功效。但因其对皮肤的腐蚀性、细胞毒性和过敏性，使其具有极大的危险性，在许多国家的卫生规范中已禁用。目前要求的皮肤美白剂应该符合两个标准：一是对酪氨酸酶活性有较高的抑制率，能显著地减少黑色素的生成；二是有较高的安全性，对人体皮肤无毒无刺激。熊果苷、维生素及其衍生物和曲酸是目前国内外美白化妆品中较常使用的美白成分。为了开发符合“回归大自然”要求的化妆品，特别是安全
11、、无副作用的美白产品，一些具有很好美白效果的中草药目前越来越受到消费者的青睐，如甘草、桑树、芦荟的化学成分等。3.1对苯二酚 对苯二酚即氢醌，呈白色针状结晶，是一种传统且有效的美白祛斑成分，它具有凝结蛋白质的作用，通过凝结酪氨酸酶中的氨基酸，使酶冻结而失去催化活性。另外，氢醌在一定浓度下可致黑色素细胞变性、死亡。美国FDA认为对苯二酚为安全、有效的美白剂。欧共体批准的使用量为2%，我国新版（1999年11月版）化妆品卫生规范允许其在局部皮肤美白产品中使用，限用量也为2%，并要求在产品包装说明上标注“含有氢醌”等字样。一般认为，2%的氢醌用量对皮肤是安全的，祛斑药品中用量可达3%-5%超过5%有
12、可能引发“白斑”现象，并可致敏。由于酚羟基的存在，氢醌性质极不稳定，很容易在空气中氧化，使其色泽加深，颜色可达深棕色，因此，产品需要避光、密封保存。3.2曲酸及其衍生物 曲酸（5-羟基-2-羟甲基-4-吡喃酮）外观为无色棱柱形结晶，易溶于水。其化学结构的一部分与氢醌及酚氨酸、多巴、多巴醌相似，对黑色素的合成的抑制原理是：它们在反应时与铜离子结合，阻止了铜离子对酚氨酸酶的活化作用，可与酶争夺作用物质而产生阻断作用。研究发现，曲酸同时具有抑制DHI聚合及抑制DHICA氧化酶活性的作用。曲酸的稳定性较差，对光、热较敏感，易与金属离子螯合，容易氧化、变色。3.3熊果苷和-熊果苷 熊果苷（arbutin
13、）是从多种植物中分离得到的天然活性物质，其化学名为4-羟苯基-D-吡喃葡萄糖苷（简称-熊果苷）。-熊果苷去色素作用机制已有报道，它是酪氨酸酶抑制剂，主要阻断多巴及多巴醌的合成，从而遏制黑色素的生长，因而具有皮肤增白作用。目前-熊果苷在化妆品中添加量约为3%，小于此量对皮肤中酪氨酸酶的催化活性的抑制作用较弱，增白效果不明显。复旦大学宋琦如等对-熊果苷对皮肤黑色素细胞的毒性研究表明：-熊果苷可使培养的细胞明显减少，细胞增殖的抑制率明显升高，并且呈现剂量-效应关系，表明熊果苷等物质均有破坏黑色素细胞增殖的功能，但也抑制细胞生长，提示其细胞毒性不容忽视。-熊果苷是-熊果苷的差向异构体，其化学名为4-羟
14、苯基-D-吡喃葡萄糖苷。日本学者 Nishimura研究发现：-熊果苷抑制酪氨酸酶的强度和安全性大大优于目前正逐渐广泛使用的-熊果苷。2002年Peutaharm、日本资生堂先后推出了含有-熊果苷的新型活性皮肤增白剂。研究发现，-熊果苷对紫外线灼伤所形成的瘢痕具有明显的效果，其化学性质也比-熊果苷更稳定，能够更方便地加入到各种美白亮肤化妆品中。3.4维生素C及其衍生物 维生素C及衍生物，直接还原黑色素，或以双氧水将黑色素直接破坏瓦解，从而迅速增白。维生素C的美白机制主要是将黑素还原而淡化色斑，但因经还原的黑色素仍可能再次氧化，因此必须长期保持足够的浓度才有效。另外，由于黑色素的生成过程是一种氧
15、化过程，维生素C可以通过本身的抗氧化特性，如还原-quinone而抑制黑素的生成，并可抑制过氧化酶作用。维生素C是水溶性的，不易渗透到皮肤角质层，且本身易氧化并不稳定，故它的应用受到限制。对维生素C衍生物的开发主要是在日本，最常用的有：维生素C磷酸镁、维生素C棕榈酸酯等。早在1970年就有关于维生素C磷酸镁盐的报道，直到1996年其疗效才在美国皮肤科学会杂志上报道。体外皮肤吸收实验显示，该物质48h表皮内吸收比例1%。总之，各种维生素C及其衍生物，由于其具有的天然特性而受到人们青睐。3.5植物类黄酮 黄酮类化合物广泛存在于植物界，其中许多具有清除皮肤中自由基、促进皮肤新陈代谢、减少色素沉着、润
16、泽肌肤等作用。在我国，已产业化开发许多植物黄酮类提取物，如银杏提取物、竹叶提取物、甘草黄酮、大豆异黄酮等，一些已应用于化妆品行业。现已证明，甘草除具有镇痛、镇咳、抗炎、抗溃疡、抗变态反应等作用外，还能增强机体免疫功能，防治病毒性肝炎，抗癌、抗艾滋病。从甘草中提取的甘草黄酮在美容化妆品中具有多种功效。研究表明，甘草黄酮是一种很好的美白成分，其美白作用主要来自其对酪氨酸酶、对多巴色素互变异构酶活性的抑制，和对5,6-二羟基吲哚聚合的阻断。植物美白皇后甘草提取物，在帮助抗紫外线的同时还抑制酪氨酸酶的活性，还能改善粗糙、缺水及发炎的皮肤，是功能齐全的一种植物美门成分。3.6内皮素拮抗剂 20世纪90年代初，日本Imokawa等人发现，在紫外线照射下，角质细胞释放出一种细胞分裂素，当其被黑色素细胞受体接受后，会刺激黑色素细胞增殖并激发酪氨酸酶活性，从而加大黑色素的合
