甲磺酸乐伐替尼一、基本信息通用名：甲磺酸乐伐替尼英文名：Lenvatinib mesylate结构式：商品名：Lenvima原研厂家：日本卫材剂型规格：FDA:规格4mg、10mg；硬胶囊，标有“LENV 4毫克或10毫克” 推荐日剂量为24毫克（两个10毫克胶囊和一个4毫克胶囊），每天口服一次有伴 或不伴有食物EMA:胶囊， 规格：4mg、10mg推荐剂量：剂量和给药方法⑴ 推荐剂量：24 mg 口服，每天一次⑵ 在有严重肾或肝受损患者，剂量是14 mg每天一次适应症：LENVIMA是一种激酶抑制剂适用为有局部地复发或转移，进展性，放 射性碘-难治性分化型甲状腺癌患者的治疗注册分类：二、注册中报 原研上市情况： FDA于2015年2月13日批准作为单药用于局部复发或转移性、进行性放射性 碘难治性分化型甲状腺癌的治疗，2016年增加联合依维莫司用于治疗经抗血管 生成药物治疗后的晚期肾细胞癌在欧洲市场， EMA于2015年5月28日批准以Lenvima为商品名用于甲状腺月中瘤治疗用药，同时获得孤儿药认证；在 2016 年8月25日又以商品名Kisplyx批准用于肾细胞癌（RCC）的治疗用药。
在2015 年，同样也获得日本批准，当年预测销售峰值可达 10亿美元国内申报企业：江苏恒瑞医药股份有限公司、江苏盛迪医药有限公司、江苏奥赛 康药业股份有限公司、石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司、江苏先声药 业有限公司、杭州华东医药集团新药研究院有限公司、 北京康立生医药技术开发 有限公司三、知识产权专利方面卫材多个相关专利已经获得授权， 也有部分专利仍未进入国内除 原研厂家外，其他国内企业在乐伐替尼新制备工艺、 品型、组合物应用上也有多 项专利获得授权或处于实审阶段，若想继续进行乐伐替尼的开发，专利将是不可 逾越的槛，必须充分分析下表为乐伐替尼相关专利情况：申调人专利号技术领域法律状态备注卫材CN1308310结构通式/制备方法骸US20CM05390BW020050447afiCN10B37930CN1a7S751CN101029022JP2000032D420CN1O1337931CN1O1337932CNW1337933CN1005697753事型/盐类/溶方哈物 修懵方法晒US2007078159CN1O4706637适应症却US2011207756CN1O1511793接权JP2006023Q816CN101232901咐用药5ES8EJP2CX350054150CN101316590帆JP20050 爰明 46CN1O184S895US2D070986&4CN1O295S523JP201cm4030CN1OMO2519JP20110091%9CN1O533S977nUS201361839W2苏州晶云CN20151263300晶型WO2016184n6江符恒瑞CN1O666O965油类/晶型/制备方法霎审•公开WO2016155560正大天睛CN1O5985289制防法访康立生CN1O4876864制备方法有权湖南欧亚CN10S801481制一方法突审北京万全德京CN10S635033制备方法却天津汉康CN1O&5S1911组合物/制蓄方法实审公开南乐圣和CNW&O75456粗合物/适应症赛审•公开江苏奥赛康CN1O&551935组告物/制祷方法突审公开四、发展状况摘要发展状况摘要阶段组织适应症2015 年卫材甲状腺癌，乳头状2015 年卫材甲状腺癌2015 年卫材甲状腺癌，分化2015 年卫材甲状腺癌，滤泡2016 年卫材癌症，肾脏（肾细胞癌）预注册卫材癌症，肝脏（肝细胞癌）II期卫材腺样囊性癌II期卫材巨蟹，乳房II期卫材癌症，结直肠转移II期国家癌症研究所（NCI）癌症，胃肠道II期卫材癌症，肝胆II期卫材癌症，肺（非小细胞）（NSCLC）II期卫材癌症，甲状腺，1可及性II期卫材神经内分泌癌II期梅奥诊所副神经节瘤II期梅奥诊所嗜铭细胞瘤I / II卫材癌症，膀胱（尿路上皮癌）I / II卫材癌症，子宫内膜I / II卫材癌症，头部和颈部I / II卫材癌症，实体瘤I / II卫材骨肉瘤I期卫材癌症，输卵管I期卫材癌症，卵巢（上皮）I期卫材癌，原发性腹膜（卵巢）市场分析2015年以来，乐伐替尼相继在美国、日本、欧洲、亚洲等地上市，销售额逐年增长，尤其在美国市场，增长幅度最大。
以下为近几年全球乐伐替尼销售额, 来源于卫材株式会社年报此外，乐伐替尼适应症及其市场也不断增加60岁以上的RCC发病率较高,表明人口老龄化可能对当前和未来的疾病发病率升高起重要作用 据估计，2014年，在美国、日本和欧盟五大市场(法国、德国、意大利、西班牙和英国)，确诊 了 12500例RCC,预计到2034年，将增至137,970例，市场潜力不容小觑在 临床实验方面，乐伐替尼也在不断在进行治疗适应症扩大探索在 ASCO2017 大会也已公布多项临床实验数据，包括乐伐替尼VS索拉非尼在一线治疗不可切 除肝细胞癌(uHCC)的临床3期数据、乐伐替尼联合用药VS舒尼替尼在一线治疗 转移性肾细胞癌(RCC)等四个主要临床数据，详细如下表所列：Abstract Nam^Abstract Disclosures临床3期；乐伐替尼VE素拉非尼在 一线治疗小口」切除肝细胞蜓(uHCC)乐伐替尼中位OS为1三6个月।索拉非尼123个月(HR 0.92 ; 95% Cl 0.79-1.06),乐伐替尼中位 PFS 为 7.4 个月, 索拉非尼为 3,7 个月(HR , 0.66 ; 95% Q, 0.57-0.77 ;P< .00001).临床lb/2 :乐伐替尼联用Keytruda(pe m b rolizu mab)治疗子宫内膜癌23例患者中ORR为11例(无进展生存期45%)、DCR为22 例族病控制率96%｝、CER为17例Offi床受益率74%)临床1/2 : lenvatinib单剂量考察儿童和育少年施治性或复发性实体推目的：主要目标确认儿童和青少年实体獐乐伐替尼推荐剂早 (RD),次要目标为最佳©体反应率(BOR)、客观反应氧安全 性和药代动力学(PK).结果：23名患右患者均未出现任何级别的治疗性突发不良事件 (TEAE ； 3/4级:65%).最常见TEAE是呕吐(52%),腹痛 (48%),食欲降低(48%).腹泻(纵%)和甲状腺机能减退 (44%), 1例由于相关的TEAE(高血压)而停荀.年龄对口服 清除和中心分布量的影响不显看.暴露与成年人相似.因此r LEN 14mg / m 2 /天被鉴定为RD ,即：儿童和青少年的LEN RD与成人剂量相1以，呈现出合理的安全性口这些患者的PK与 成人没稗显..呆临床3期：乐伐替尼联用例ax司或Keytruda VS舒尼甘尼在一线治疗转移性肾细胞的疔效和安全性考察主要由点是考察乐伐S嘛维或乐伐加Keytruda VS单剂冠舒尼 普尼一线治疗肾细胞瘤PFS的优势■次要终点包括客观反应 率、总生存期、安全性和耐受性等.结果表明：对于未治疗过的晚期肝细胞癌患者，乐伐替尼对总体存活率的效果不 差于索拉菲尼。
乐伐替尼的安全性和耐受性与既往观察到的情况一致六、技术难度综合文献调研，甲磺酸乐伐替尼合成路线主要有以下两种：专利CN101029022B中报道了路线一的合成方法路线一以 4-氨基-3-氯苯 酚为起始原料，首先与氯甲酸苯酯缩合得到苯基 （2-氯-4-羟基苯基）氨基甲酸酯， 然后与环丙胺反应得到1-（2-氯-4-羟基苯基）-3-环丙基月尿，再与4-氯-7-甲氧基唾 咻-6-酰胺缩合得到乐伐替尼，最后与甲磺酸成盐得到甲磺酸乐伐替尼此路线使用碳酸葩作为缚酸剂，1-（2-氯-4-羟基苯基）-3-环丙基月尿与4-氯-7- 甲氧基唾咻-6-酰胺在70c下发生缩合反应得到乐伐替尼，由于1-（2-氯-4-羟基苯 基）-3-环丙基月尿中的月尿基不稳定，在碱性加热条件下很容易发生水解，产生的杂 质较多且不易除去专利CN101337930B中报道了路线二的合成方法路线二使用 4-氨基-3-氯苯酚和4-氯-7-甲氧基唾咻-6-酰胺为起始原料，首先在碱催化下缩合得到 4-（4-氨 基-3-氯苯氧基）-7-甲氧基唾咻-6-甲酰胺，然后与氯甲酸苯酯缩合得到苯基-（4-（（6- 甲酰胺-7-甲氧基唾咻-4-基）氧基）-2-氯苯基）氨基甲酸酯，再与环丙胺反应得到乐 伐替尼，最后与甲磺酸成盐得到甲磺酸乐伐替尼。
路线二在制备乐伐替尼的过程中，反应条件温和，且产生的有关物质易于控 制，因此选用第二条路线制备甲磺酸乐伐替尼七、综合分析乐伐替尼作为一个多靶点药物，适应症也在不断探索和扩大，相应的临床实验正 在进行；作为后起药物也在与老牌药物进行激烈的市场争夺战 从近两年销售额 来看，乐伐替尼的市场状况还是很不错的， 虽然也已有多家国内企业申报， 但在 目前医药改革的大环境下最后结果如何仍未知。