《医药中间体中的一些重要杂环化合物》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医药中间体中的一些重要杂环化合物（14页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、医药中间体中的一些重要杂环化合物2006年第2期精细化工原料及中间体中间体一27一医药中间体中的一些重要杂环化合物徐兆瑜(安徽省化工研究院,合肥230041)摘要:择要介绍了近期研发的,用于医药品生产的一些杂环化合物的合成和开发情况.这些化合物包括有吡啶类,咪唑,三唑,嘧啶,哌嗪,吲哚类等.另外,对这些化合物的合成方法,基本性质,市场情况作了较详细讨论.关键词:医药医药中间体杂环化合物HeterocycleCompoundInThePharmaceuticalIntermediatesXUZhaoyuCAnhuiResearchInstituteofChemicalIndustry,Hefei
2、,Anhui230041,China)Abstract:Thethispaper,someofHeterocycleCompoundwhichincludingpdine,imidazole,thiazole,pynmidine,indoletc,useforpharmaceuticalintermediatesorrawweresummarized.Atthesametime,thesynthesismethods,application,propertiesanddevelopment,supplyanddemandalsoarediscussedindetail.Keywords:Med
3、icinePharmaceuucalIntermediateHeterocycleCompound全球药品市场的规模从1970年的1217.7亿美元,上升至2001年的4300亿美元,在1996-1999年间世界药品市场约增长5.5%,2005年将达到5400亿美元【1】.医药化学品的分子结构一般比较复杂,合成步骤也多.最近在国外开发的一些高效,性能好的医药新品种中,大都引入了杂环结构,其生物活性或性能明显提高.主要杂环有咪唑,噻唑,三唑,吡啶,嘧啶,哌嗪和三嗪等和它们的一些衍生物.本文就其中某些品种的最新研发成果作一简要论述.1吡啶类化合物吡啶及其衍生物是医药,农药的重要基础原料,应用范围很
4、广,医药中间体,农药中间体,饲料原料以及其它许多领域.吡啶可生产医药品头孢立新,强的松,醋酸地塞米松,磺胺类硫酸哌酸,氢化可的松,碘苷,黄体酮等数十种药物.吡啶还可合成溴代十五烷基吡啶,用于生产青霉素去乳剂和发酵沉淀剂等.吡啶碱类主要包括2一甲基吡啶,3一甲基吡啶,4一甲基吡啶和2一甲基一5一乙基吡啶.2,6一二甲基吡啶可用于生产广谱驱虫药,可的松,乙酸酯,烟酸等.2,4,6一三甲基吡啶可用于制取植物生长素,口服避孕药(甲基孕酮)和维生素A等.3,3,5一三甲基吡啶是合成抗溃疡药奥美拉唑的关键中间体划.1.12一甲基吡啶2一甲基吡啶用于合成2一烯基吡啶,氨丙嘧吡啶,长效磺胺,扑尔敏,局部麻醉剂
5、.在医药工业上主要用于制备磺胺,青霉索,金霉素,维生索A,可的松,驱虫药,局部麻醉剂,泻药和胶片感光剂等的添加剂,氮肥增效剂和除草剂等.2一甲基吡啶还可用于生产萘啶酸一环己哌啶,乙硫异烟酸等.这类化合物具有更高的生物活性,可用于血管扩张,降低血脂等药物的制造.因此吡啶类中间体得到了迅速发展.1.23一甲基吡啶3一甲基吡啶又称3一皮考林,为无色液体,能与水,醇,醚混溶,是重要的医药,化工中间体.它可作为溶剂,酒精变色剂,染料和树脂中间体;也可用于生产杀虫剂,胶片感光剂,橡胶助进剂和防水剂等.但主要用于生产抗糙皮病等维生素A,维生素B,作为维生素B中枢神经兴奋剂的中间体,作为尼可拉明,烟酸和烟酰胺
6、以及强心药等的重要原料和中间体;在农药工业上可合成数十种新型农药.近年一28一中间体精细化工原料及中间体2006年第2期来,国内外对烟酸和烟酰胺的需求逐年增长,目前含吡啶基的下游产品已形成系列化产品.所以3甲基吡啶具有广阔的发展前景Is,6.3一甲基吡啶可以从煤焦化副产物中回收,它分布在焦炉煤气,粗苯和焦油中.一般从煤气转移到硫铵母液中的吡啶水合物的沸点都很低,在9597C之间,回收所得的粗轻吡啶盐中,3一甲基吡啶含量在15%左右.但是随着用途的不断扩大,目前主要采用乙醛和丙烯醛法经化学法合成.乙醛法是由乙醛,甲醛和氨反应制得3一甲基吡啶,以SiO2-MO一Bi2o为催化剂,但是收率很低,仅2
7、7%,改变催化剂组成及其它反应条件,可调节产物的生成比例.如用六次甲基四胺替代氨,其收率可提高到50.7%.目前,我国生产甲基吡啶主要在一些制药厂和焦化厂,如北京第二制药厂,上海第五制药厂,首钢焦化厂,上海焦化厂,南京梅山焦化厂等.由于我国饲料行业对烟酸和烟酸铵的需求,以及医药工业的发展,甲基吡啶远远赶不上需要.如我国有的原来设计以3一甲基吡啶为原料的烟酸项目,由于缺乏原料而尚未实现工业化生产.1.24一甲基吡啶4一甲基吡啶可用于合成治疗结核病药物异烟肼,解毒药双复磷和双解磷,抗抑郁,抗凝血剂,止痛剂等;4一甲基吡啶可用于合成异烟酸,从而合成系列特效结核病药如异烟肼,异烟肼甲烷磺酸钠,异烟腺,
8、乙异烟胺,丙硫烟胺等,国内潜在市场很大.可用于制备结核病药物和抗组胺的中间体.2一氯-5-吡啶甲酸是三唑类镇痛药的中间体;2-氨基吡啶可生产治疗心律失常和治疗胃溃疡等疾病.另外在杀虫剂,染料,橡胶助剂和合成树脂等领域也有广泛应用.在制备3一甲基吡啶过程中常常含有4一甲基吡啶,由于它们的沸点相近(分别为14414,145C),一般分离方法比较困难,赵欢等提出了3一甲基吡啶和4一甲基吡啶混合物的吸附分离及解离萃取技术的分离方法,据悉具有方法简单,回收方便,产量高等优点,有可取的应用前景嘲.1.32一氯一3一氨基一4一甲基吡啶2一氯一3一氨基一4一甲基吡啶(CAPC)是合成药物奈韦拉平关键中间体.奈
9、韦拉平由德国柏林格.英格尔海姆高研制,1996年在美国上市,属于非核苷类逆转绿酶抑制剂,是一种能有效抑制人体免疫缺乏病毒(HIV一1)的抗艾滋病药物.与其它同类药相比,抗病毒作用强,半衰期长,生物利用度高,耐受性好,不良反应少,费用低.对于我国来说,奈韦拉平是最理想的抗艾滋病药物.因此研发其中间体CAPIC的合成具有很大价值.CAPIC的合成还涉及合成它的许多原料,如:以2一氯3一硝基一4一甲基吡啶,采用它作原料产量高,操作简单,但比较贵.文献推出,2一羟基-3-j基一4一甲基硝基和PC1,eOCl氯化生成2一氯一3一硝基一4一甲基吡啶.以2一氨基一4一甲基吡啶为原料,2一氨基一4一甲基吡啶先
10、重氮化,水解得2一羟基一4一甲基吡啶,再经混酸硝化,PC1和PoC1,氯化,1O%的Pd/C催化氢化,还原得3一氨基一4一甲基吡啶最后氧化得CAPIC.以2一氯-3-氨基吡啶和甲硫醇为原料等,这些都涉及许多吡啶化合物.可以说,开发中问体的”中间体或原料”也具有诱人的前景.1.44一羟基吡啶4羟基吡啶是一种重要有机合成中间体,在医药和农药方面有广泛的用途.如它是合成治疗充血性心力衰竭药物托洛塞米(Torasemide)的重要原料,也是合成高效酰化催化剂DMAP的重要中间体,现在市场上多为进口货,价格昂贵.施永兵等阎介绍了以草酸二己酯,丙酮,氨气为原料,经缩合,水解,氨化和热解反应合成4一羟基吡啶
11、;以吡啶,氯化亚砜为起始原料经氯化和水解合成4羟基吡啶;以4一氨基吡啶为起始原料经重氮化和水解反应亦可合成4一羟基吡啶等方法.1.53一正丙基-5-羧基一卜甲基一吡啶Viagra是治疗男性生殖系统功能障碍的新药,商品名西特那菲,是美国辉瑞公司开发成功的.3一正丙基5一羧基一1一甲基一吡啶是合成Viagra的重要中时间体.其合成路线:以2一戊酮和草酸二乙酯在醇钠的作用下,经Claisen缩合后得到烯醇化合物,再与水合肼成环得到3一正丙基-5-乙酰氧基一1H一吡啶,3一正丙基一5一乙酰氧基一1H一吡啶与硫酸二甲酯经甲基化反应得到3一正丙基-5-乙酰氧基一1一甲基吡啶,3一正丙基一5一乙酰氧基一1一
12、甲基吡啶与NaOH作用得到3一正丙基-5-羧基一卜甲基毗啶;现在已提出了两步合成法,即以2一戊酮和草酸二乙酯在醇钠作用下进行Claisen缩合后,产物不经分离,在冰乙酸存在下与水合肼成环得到3一正丙基一5一乙酰氧基一1H一吡啶,3一正丙基-5-乙酰氧基一1H一吡啶与硫酸二甲酯经甲基化反应,得到3一正丙基一5一乙酰氧基一1一甲基吡啶,3一正丙基一5乙酰氧基一1一甲基吡啶与NaOH作用得到3一正丙2006年第2期精细化工原料及中间体中J67休一29一基一5一羧基一1一甲基吡啶;另外一种方法是用2一戊酮和草酸二乙酯在醇钠作用下进行Claisen缩合后,产物无需分离,在冰乙酸作用下,再与水合肼成环得到
13、3一正丙基一5一乙酰氧基一1H一吡啶,后者与硫酸二甲酯反应后,直接加入NaOH水溶液得到产品.1.64一氨基吡啶4一氨基吡啶又称对氨基吡啶,是医药,有机合成和染料合成等的重要中间体,临床用作钾通道抑制剂,用于治疗神经方面的疾病,如重症肌无力等.我国市售的4一氨基吡啶一般为进口货,价格昂贵.合成方法是:(1)以异烟酸为原料,在硫酸催化下制成异烟酸乙酯,异烟酸乙酯与氨水反应制成异烟酸酰氨,异烟酸酰氨在溴水作用下,经霍夫曼降解反应得到产物.收率50%左右.(2)以吡啶为原料,先将吡啶与亚硫酰氯(溴)反应,生成二氯(溴)fa4一吡啶基吡啶,然后用碱水解得到产品.(3)以吡啶为原料经过氧化氢氧化得N一氧
14、化吡啶,N一氧化吡啶经硝化得到对硝基氧化吡啶,对硝基氧化吡啶经还原得到4一氨基吡啶191.其它如2一乙烯基吡啶与苯乙烯交联成共聚乙烯基树脂,可用于片剂包装,2一乙烯基吡啶经本体聚合可制成治疗肺病的克沙平医物.2一氨基吡啶可制成抗敏安和新安替根等多种抗过敏药.2,6一二甲基吡啶经氯化,水解后与异氰酸甲酯反应得2,6一二甲氨基甲酸酯吡啶,用于治疗心血管疾病,又称心脉宁.由于原料不足,上述药品价格昂贵.2一氯吡啶的亲核反应可用于生产抗组胺剂和治疗心律不齐药二异焦酰胺.1.72一氨基-5-甲氧基吡啶2一氨基一5一甲氧基吡啶是一种非常重要的医药中间体,由它衍生的药物对多种疾病有显着的治疗效果:如吡罗昔康
15、(Piroxicam)是高效消炎药,对关节炎有特效,一氨基丁酸类衍生物(-Aminobutyricacid)对中枢神经系统有抑制作用.烟乙酰胆(Nicofncacetylchofine)类化合物对阿尔茨海默氏痴呆症,抑郁症,帕金森症,止痛,精神分裂症有良好的治疗效果1ol.1.82一氨基一3一羟基吡啶2氨基一3一羟基吡啶是合成新药潘多拉唑(Pantozo1)的重要中间体,潘多拉唑是由德国Bykgulden公司开发的新1代质子泵抑制剂,主要治疗胃和十二指肠溃疡及缓解中至重度反流性食道炎.该药同早期的西米替丁,雷尼替丁及近期的奥美拉唑相比,不仅用药时间较短,而且治愈率较高,因此它有着广阔的市场前景.合成2一氨基一3一羟基吡啶,一般都是将其作为原料直接使用,而2一氨基一3一羟基吡啶价格昂贵,国内尚无生产厂,所以合成2氨基-3-羟基吡啶有
