《5还原酶抑制剂用于前列腺癌的化学预防美国临床肿瘤学会美国泌尿外科学会临床实践指南》由会员分享，可在线阅读，更多相关《5还原酶抑制剂用于前列腺癌的化学预防美国临床肿瘤学会美国泌尿外科学会临床实践指南（15页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、5-还原酶抑制剂用于前列腺癌的化学预防：美国临床肿瘤学会/美国泌尿外科学会 2008年临床实践指南Kramer BS，Hagerty KL，Justman S，et al.J.Urol.2009;181:1642-1647本指南经美国临床肿瘤学会委员会（08.7.21）和美国泌尿外科学会委员会（08.10.17）批准。Use of 5-Reductase Inhibitors for Prostate Cancer Chemoprevention : American Society of Clinical Oncology/American Urological Association 20
2、08 Clinical Practice Guideline1、专家小组组成 由ASCO卫生服务委员会（HSC）和AUA实践指南委员会联合组成专家小组，包括对前列腺癌（Pca）化学预防的临床医学专家和研究方法专家。专业领域包括医学肿瘤学，泌尿外科学，病理学，流行病学，统计学，卫生服务研究。专家小组还包括学术机构和社区医生及病员代表。2、文献复习和分析 Wilt等作了系统的文献复习。AUA委员会专家小组就5-ARIs 对Pca化学预防文献的系统复习，已发表于2008考克兰文库（Cochrane Liabrary），作为指南证据的主要来源。收入之论文需符合下列标准：（1）5-ARI和安慰剂的随机对
3、照试验（RCT）；（2）治疗时间至少1年；（3）入选男子45岁；（4）研究报告结果应包括前列腺癌时段发病率（Period Prevalence）；（5）1984年后发表之论文。对于非前列腺癌随机试验应符合下列标准：（1）治疗时间至少6月；（2）RCT比较5-ARI和无作用对照剂（nonactive control）或其他有效治疗（active treatment）；（3）入选男子45岁；（4）至少一项次要的重要结果已发表；1999年后发表的研究结果（因AUA BPH治疗指南所参考之文献系1999年以后者）。PCPT作者应专家小组要求提供了未发表之信息。 ASCO/AUA专家小组作了文献复习和分
4、析，复习了系统复习中原始研究的全部资料，之后，专家小组考虑系统复习中荟萃分析的结果。3、根据证据取得一致意见 指导委员会相聚于2005年10月，确定专家小组成员并起草专家小组拟讨论的临床问题。2006年8月全体专家小组聚会，专家小组通过电话会议完成其他工作，同时亦征集外部审阅人的反馈意见。ASCO HSC和AUA实践指南委员会以及上述两机构的理事会审阅并通过指南内容和打字稿。4、修正日期 每隔半年，专家小组的副主席及其指定的两位小组成员检索最近文献以决定是否需要修改指南，如有必要全体专家小组将再次聚会讨论可能之修改，并将修正方案提交ASCO HSC，ASCO理事会及AUA实践指南委员会，AUA
5、理事会审阅并通过。5、推荐意见(1)Should men routinely be offered a 5-ARI for the chemoprevention of prostate cancer ?对定期检测PSA，或期待每年筛查PSA以便早期发现Pca的PSA3.0无症状男子来说应用7年5-ARI是有利预防Pca的，但同时也要了解可能的风险(包括高级别Pca的可能性)。因良性疾患，如LUTS而服用5-ARI者亦同样有利于预防前列腺癌。值得注意的是，专家小组一位成员认为PCPT中非那雄胺组Pca阶段发病率减少是由于两组间活检比例差异所致。25%的危险性减少主要是根据PCPT的结果，Pca
6、检出的危险性降低主要是由于非那雄胺组活检比例较低，那些接受活检者Pca的危险性降低为10，无统计学意义。但PCPT的主要研究者发表评论称，活检比例的差异不可能对两组结果的不同产生明显影响，认为PCPT批评家“忽视了非那雄胺组中PSA，DRE和活检检出Pca的作用，这些检查可望进一步降低总的Pca风险”。证据摘要 5-ARIs对Pca阶段发病率的影响根据9篇RCT报道，5-ARI应用时间1714年，另2篇用药时间至少6月，报道BPH相关结果及不良事件。多数为安慰剂对照和双盲试验，全部试验之结果总体来说是一致的。专家小组选择的最主要终点为该试验至少有1年以上的Pca阶段发病率的组间比较。只有一篇随
7、机安慰剂对照试验（PCPT）特别设计对总体健康,无潜在中重度下尿路症状男子评估Pca之阶段发病率，PCPT是文献中最大型的一项试验，共18882人（总的参加试验人数33403人，曾接受非那雄胺至少1年）。PCPT在系统复习14中占随访检出Pca约85（1006/1188）。在所有试验中均定期筛查PSA和DRE，因此如复习之文献并无对Pca积极筛查者则无法评估5-ARIs对Pca阶段发病率之影响。（2）What is the impact of 5-ARIs on the risk of incident prostate cancer, prostate cancer mortality ,a
8、nd overall mortality? Do benefits and harms of 5-ARIs vary among identifiable subpopulations (eg. age, race/ethnicity, family history, baseline risk for prostate cancer )and by type of 5-ARI?5-ARI降低随访活检前列腺癌（for-cause prostate cancer）的阶段发病率（Period Prevalence）约26%，绝对危险性下降约1.4%，（安慰剂组4.9%，5-ARI 组3.5%）,这
9、一数值可因年龄不同而异。（为了对比起见，查阅Breast Cancer Prevention Trial3显示：约100名发生乳癌之基线危险性为2之妇女需应用三苯氢胺（Tamoxifen）6年左右才能预防1例浸润性乳癌。）PCPT是最重要的一项试验，研究对象至多只有轻度的下尿路症状，DRE正常，PSA3.0，因此最接近真正的预防人群。在PCPT中随访活检前列腺癌的相对危险度非那雄胺组与安慰剂组相比为0.76(95% CI.0.68-0.86),这一危险度的下降值相当于治疗71名健康男子7年可使1名男子防止发生前列腺癌（95% CI，50-100）。只有PCPT报告人种/民族，年龄和前列腺癌家族
10、史的分组结果，资料显示非那雄胺的效果在这些分组中无明显差异，但估计不够正确，特别是对人种/民族,因PCPT约92受试者为非西班牙和墨西哥裔的白人。文献报道中，无一项试验数量足够大，能说明前列腺癌特异性死亡率或总的死亡率的临床重要差别。从一些随机试验中，前列腺癌特异性死亡率的概括相对危险度为1.00(95%CIs,0.29-3.47)，同样，各种原因死亡率的相对危险度，5-ARIs组对安慰剂组为1.06(95%CI,0.95-1.18)，前列腺癌的绝对死亡率和总体死亡率分别为0.5%和 5.0%。但专家小组认为即便5-ARI治疗不能降低总的或前列腺癌特异性死亡率，减少了前列腺癌检出风险及随后的并
11、发症就是5-ARI本身临床上的有益终点。（3）Do 5-ARIs have a differential effect on the development of different histologic grades or stages of prostate cancer ? Are any such differences likely to modify the curability of prostate cancer when diagnosed? Is the Gleason histologic grading system for prostate cancer applic
12、able to men who are receiving 5-ARIs or other interventions that target the androgen pathway? PCPT进一步分析发现非那雄胺组高级别癌的发生率较高。就每1000名男子来说，非那雄胺组将前列腺癌从60人减至45人，如果这一现象代表真实的结果，那么在这一人群中高级别癌将从18人增至21人14。最需要关切的是，非那雄胺和高级别前列腺癌潜在的因果关系。PCPT研究者，临床医师以及专家小组均在致力于搞清这样一个问题：高级别癌增加是否反映非那雄胺真正的风险或系其他混淆因素所致？ 后来对试验的一些资料分析讨论了这一
13、问题。起初的考虑集中于内分泌机制，例如非那雄胺改变了前列腺内的激素环境从而引起前列腺形态和组织病理学的改变。是否非那雄胺引起的形态改变类似高级别癌，因而造成人为的高级别Gleason分级报告呢？后来详细的病理复习资料澄清了上述问题17。 PCPT研究者讨论的第二个问题是5-ARI缩小前列腺容积所致前列腺取材的误差程度问题。非那雄胺可使前列腺容积缩小25%30%，前列腺容积越小，穿刺活检取材误差则越小，较小前列腺活检对检出所有分级的前列腺癌的可能性均较高，如果非那雄胺预防低级别癌的作用比高级别癌大，那么在非那雄胺组由于取材误差小可以观察到前列腺癌总的时段发病率下降，低级和中级前列腺癌减少，而高级
14、前列腺癌绝对增高。实际上，结合前列腺容积模型（modeling incorporating prostate cancer volume）研究表明PCPT中高级别癌增多几乎完全可用提高了检出率来解释，而且也不会导致前列腺癌死亡率增高18。 一系列多变量逻辑回归模型用来预测非那雄胺组和安慰剂组高级别前列腺癌的发病率19。未结合病理级别资料的根治性前列腺切除模型显示，非那雄胺组高级别癌增加14%(P=0.12,无统计学意义)，但结合病理级别资料，经矫正偏倚后的高级别癌的发病率非那雄胺组（6.0%）低于安慰剂组（8.2%）(P=0.02)。尽管可能存在模型假设结果的不确定性，但上述分析进一步否定了非
15、那雄胺可诱发高级别癌之说。 第三个问题是PCPT中非那雄胺组和安慰剂组PSA和DRE操作特异性的潜在偏倚。接收操作特异性曲线（ROC曲线）分析显示PSA和DRE的敏感性非那雄胺组均比安慰剂组高，从而对非那雄胺组前列腺癌的警惕和检出增高20。因此尽管活检Gleason 分级7的比例非那雄胺组相对比安慰剂组高，但比较两组根治性前列腺切除标本，病理分期，淋巴受累，切缘阳性率等均无统计差异。然而，上述观察结果可能在决定施行根治性前列腺切除术时存在选择上的差异。 小结：专家小组认为那些似乎可能的理由使非那雄胺组高级别癌发病率谬误地增高，专家小组认为一种药物既增加高级别癌的发病率，同时又降低低级别癌的发病
16、率是不可能的。此外，目前尚无一种已知的病理矫正因子（Pathologic adjustment factor）可用来比较服用5-ARI和不服用5-ARI的前列腺癌病人，也无对某一特定组织学分级的前列腺癌病人服用5-ARI和不服用5ARI的长期结果资料，因此，对于前列腺癌自然病史的判定和治疗方式的抉择只能根据活检所得之组织学信息，不管服用5-ARI与否，根据已知的生物学机制，其作用（5-ARI作用）很难解释。然而，尚无证据证明非那雄胺不会增加高级别前列腺癌的发病率，因此患者要充分了解非那雄胺诱发高级别癌的不确定性依然存在。 一项报告对检出前列腺癌的非那雄胺组和安慰剂组比较了针芯活检标本和标准预后现象并得出如下结果：确定Gleason评分6的Pca，阳性针芯平均数非那雄胺组为1.4，安慰剂组为1.55（P=0.024
