《3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-磺酸的制备》由会员分享，可在线阅读，更多相关《3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-磺酸的制备（31页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、3-氨基-4-甲基-2-氧代 氮杂环丁烷-1-磺酸的制备摘 要氨曲南（Aztreonam）是第一个用于临床的单环-内酰胺抗生素，该药对革兰氏阴性菌有很强的抗菌活性，对多种质粒介导和染色体介导的-内酰胺酶有较高的稳定性。具有疗效高、耐受性好与青霉素和头孢菌素无交差过敏等特点。本品最早由施贵宝公司开发，临床用于治疗敏感细菌引起的感染。3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-磺酸(AQ-7)是制备氨曲南过程中一个重要的中间体，相关文献报道的合成方法很多但未必可行。我们选用L-苏氨酸为原料经过7步反应得到，并对其合成方法和反应条件进行了研究和改进。其中，L-苏氨酸甲酯盐酸盐的收率为91%；CBZ-
2、苏氨酸甲酯的收率为85%；CBZ-苏氨酰胺的收率为80%；甲烷磺酰化反应的收率为82%；四丁基铵盐的制备收率为92%；关环反应收率为70%；氢化反应的收率为91%。关键词：氨曲南，中间体，收率ABSTRACT Aztreonam is first used in the clinical single link beta - lactan antibiotic, this medicine has the very strong antibacterial activeness to the Gram-negative bacteria, beta - lactamase which lies
3、 between many kinds of material particles leads and the chromosome leads has the high stability, and has the high curative effect, the tolerance is good with the penicillin and the cephalosporin does not have reports on accomplishments characteristic and so on allergy. This was developed most early
4、by the squibb company for clinical uses in the infection which treats the sensitive bacterium.3- amino -4- methyl -2- oxo-1-azetidinesulfonic acid (AQ-7) is prepared as an important intermediate for aztreonam, the related literatures reporte many synthetic method but are not necessarily feasible. We
5、 select L- threonine as the raw material to pass through 7 steps of responses , and have conducted the research and the improvement to its synthetic method and the response condition. Among them, L- threonine methyl ester yielding rate is 91%; CBZ- threonine methyl ester yielding rate is 85%; CBZ- t
6、hreonyl amine yielding rate is 80%; Methane sulfuryl response yielding rate is 82%; Tetrabutyl ammonium salt preparation yielding rate is 92%; Cyclization yielding rate is 70%; The hydrogenation responded yielding rate is 91%.Keywords Aztreonam, intermediate，yielding rate目 录摘 要ABSTRACT1 绪论1 1.1 课题背景
7、11.2 项目技术来源11.3 项目建设的必要性11.4产品市场分析31.4.1市场分析31.4.2国际市场概况31.4.3 国内市场概况32 氨曲南4 2.1 氨曲南的性质42.2 氨曲南的用途4 2.3 氨曲南的临床应用及疗效52.4 氨曲南的使用方法63 3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-磺酸的制备8 3.1制备的理论依据8 3.2实验操作依据94 实验部分11 4.1实验前的准备工作11 4.2 初期实验11 4.2.1 L-苏氨酸甲酯盐酸盐的制备114.2.2 CBZ-苏氨酸甲酯的制备124.2.3 CBZ-苏氨酰胺的制备134.2.4甲烷磺酰化产物的制备144.2.5四丁
8、基铵盐的制备144.2.6关环产物的制备174.2.7小环的制备18 4.3 改进后的实验225 讨论与结论25参考文献26附录：谱图27致 谢281 绪论1.1 项目提出的背景氨曲南是第一个用于临床的单环-内酰胺抗生素，对革兰氏阴性杆菌的作用强，对多种质粒介导和染色体介导的-内酰胺酶稳定。产品最早由美国施贵宝公司开发，用于敏感细菌引起的感染的治疗和青霉素过敏患者并常作为氨基甙类的替代品使用。近年来抗生素类药物的迅速发展与细菌耐药性密切相关，由于细菌耐药性的增加，耐药菌引起的感染不易控制，从而导致感染死亡率增加。正如革兰氏阴性杆菌，随着第三代头孢菌素的广泛应用，革兰氏阴性杆菌对其产生了耐药性，
9、临床上呼吸道感染、绿脓杆菌感染、胆道感染、尿路感染等由革兰氏阴性杆菌引起的各种感染大量增加。而氨曲南系非青类抗生素类药物，主要用于敏感的革兰氏阴性杆菌所致的感染，包括肺炎、胸膜炎、腹腔感染、胆道感染、骨和关节感染。氨曲南的高效、广谱、耐受性好等特性已被列入我国国家基本医疗保险药品目录，是医保甲类产品，临床用药量大，为我国最新批准上市抗生素，疗效显著，用药安全，幼儿及老年人均可使用，并与多种抗菌素有协同作用。1.2项目技术来源氨曲南，由美国施贵宝公司于1981研制成功，在1984年首先在意大利上市，随后在欧美许多国家上市。1987年在日本上市。1997年中国批准了本品的进口，后改为由中美上海施贵
10、宝公司生产。氨曲南被列为国家基本药和国际非专利药，进一步显示出本品临床的良好特性。目前国内只有中美施贵宝一家生产，国内还没有其他厂家获得氨曲南的原料和有关制剂的申报批文。从我国市场看，氨曲南极具发展的广阔前景，我公司决定仿制开发氨曲南原料药，希望更方便临床应用，获得良好的社会、经济效益。氨曲南在国内未注册专利申请，也不属于行政保护用药，故该原料和制剂的申请注册不对任何单位和个人构成侵权，无知识权问题。其药品注册分类为化学6类原料。按国家食品药品监督管理局规定六类新药申报可免临床研究。因此目前开发氨曲南原料及其制剂不仅减少申报费用其申报周期（因免临床研究）大幅度提前，是投资少见效快的效益型产品。
11、1.3项目建设的必要性近年来，世界抗生素市场的平均增长率为8%，抗感染市场销售额为400亿美元，约占全球治疗性药物市场的10%。其中抗生素占世界抗感染药物市场的最大份额（约250亿-260亿美元）。而从我国市场看，人均年消费抗生素类用药在30元左右，年销售额为117亿人民币，随着革兰氏阴性杆菌感染日益增多，鉴于氨基糖类抗生素如庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素等具有肾及耳毒性，因此筛选出高效、毒副作用小更易为患者接受的氨曲南，大量临床应用病例证实，氨曲南的疗效确切，不良反应小，与青霉素或头孢霉素类的交叉过敏发生率低，使其极具发展的广阔前景。受技术限制，氨曲南虽已过专利保护期，但国内迟迟不能仿制出
12、该原料药，各大药厂和研究单位一直处于研发阶段，即使有报道研发成功，在原料药中试、生产放大过程中产品却难达到USP和BP标准，产品至2005年才初显成效，在国内截止目前为止，氨曲南原料的规模化生产仍处空白，原料进口主要来源于欧洲。产品市场售价,见下表：1氨曲南注射剂0.5g支88.0元原研制药品，施贵宝公司生产，商品名君刻单2氨曲南(君刻单)粉针500mg /瓶瓶92.4元意大利生产分装批准文号: 国药准字(2000)J-05号3氨曲南无菌粉公斤级公斤3万现代生物医药制造业是知识经济和高科技产业中的重要支柱产业，其发展的势头及市场前景已经成为经济发展的一个重要亮点。2005年12月2日，四川省出台四川省工业优势产业整合与发展规划，确定了高新技术产业、优势资源产业、装备制造产业、农产品加工业等四大产业重点发展的36条优势产业产品链,其中，高新技术产业将重点发展医药业和电子信息业，高新技术产业的增速比全部工业增速要快50%左右。加快推进医药产业化，加强创新药物研发和提升制药技术水平，是保持和提高我省在该领域的竞争力，适应产业和技术重大变革发展的必然要求。目前，四川省医药生产工业企业的数量
