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1、中国肝脏病杂志（电子版）2014年 第6卷 第1期指南 77慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗 专家共识：2014年更新慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家委员会1慢性乙型肝炎（CHB）的抗病毒治疗不断进展，一 般患者的治疗逐渐趋于规范，而CHB特殊患者由于循证医 学证据相对不足、相关指南无统一的推荐意见等原因成为 临床治疗的难点。为进一步规范并优化这些特殊患者的治 疗， 2010年中华实验和临床感染病杂志（电子版）、 临床肝胆病杂志与中国肝脏病杂志（电子版）编 辑部组织国内部分专家对相关资料进行整理与分析，形 成并发表了慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共 识。近4年来，符合循证医学原则的研究数据
2、不断增加， 对CHB特殊患者抗病毒治疗的认识亦有提高；因此，编 辑部再次组织专家，对上述最新资料进行分析整理，形成 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识：2014年更 新（以下简称共识）。本共识中的特殊人群包括乙型肝炎病毒（HBV）相关 的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞 癌（HCC）患者；处于特殊年龄或生理阶段患者（包括老 年患者、儿童患者与妊娠患者）；合并其他疾病状态的患 者（包括合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免 疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物 治疗的患者）；ALT 2 ULN的患者（包括ALT正常且30岁以上与高HBV DNA载量且ALT
3、在（12） ULN的患 者）。其他特殊人群，如核苷（酸）类似物（NAs）耐药患 者以及合并糖尿病的患者，已有相关共识发布；对此本共 识不再展开论述。本共识是基于目前该领域的最新成果，遵照循证医 学原则编写，循证医学证据及推荐等级见表1。共识经 专家委员会讨论，可作为当前此类特殊患者抗病毒治疗的指 导。但此类患者治疗受多种因素影响，应在规范化基础上进行个体化治疗以达到最佳治疗效果。随着相关临床证据的不 断积累，专家委员会将对共识内容进行持续更新。1 HBV相关失代偿期肝硬化患者HBV相关失代偿期肝硬化患者是指Child-Pugh分级为B 或C级的HBV相关肝硬化患者。失代偿期肝硬化患者只要 HB
4、V DNA载量高于检测下限就应进行抗病毒治疗，疗程往 往较长，大部分患者需终生治疗（A1）。临床上失代偿期肝硬化患者经干扰素（IFN）治疗可导 致部分患者出现肝炎发作或病情加重等不良反应。出于治疗 安全性考虑，一般不建议此类患者采用IFN进行抗病毒治疗。一项恩替卡韦（ETV）治疗乙型肝炎肝硬化患者的5年 回顾-前瞻性队列研究显示，与未进行抗病毒治疗患者（n = 69）相比，应用ETV治疗者（n = 482）出现肝脏不良事 件（HR = 0.51，95%CI = 0.340.78，P = 0.002）、 HCC （HR = 0.55，95%CI = 0.310.99，P = 0.049）、肝病相
5、关 死亡（HR = 0.26，95%CI = 0.130.55，P 0.001）和全因 死亡（HR = 0.34，95%CI = 0.180.62，P 0.001）风险均 显著降低2。另研究表明10例严重肝纤维化或肝硬化（Ishak score 4）者经过6年ETV治疗后，其Ishak score下降平均 数为2.23。日本一项前瞻性队列研究比较了应用拉米夫定（LAM）（n = 34）和ETV（n = 28）治疗乙型肝炎肝硬化 的远期效果和HCC发生率，结果显示两种药物均能改善肝 硬化患者的预后并降低HCC发生率，且无显著性差异；但 亚组分析发现LAM耐药者的HCC发生率显著高于LAM敏感 者
6、（P = 0.0352）4。ETV 期临床试验中肝硬化患者的应 答情况表明ETV安全性良好，在治疗终点时的组织学改善、 ALT复常、血清HBV DNA低于检测下限等指标均优于LAM 治疗组5。有研究6报道ETV治疗肝硬化，16例患者中5例出表 1 循证医学证据与推荐等级（参照GRADE系统1）证据等级等级说明高质量（A）未来研究几乎不可能改变我们当前对于疗效等的评价中等质量（B） 未来研究有可能对于我们对于疗效等的评定产生影响并有可能改变当前的评价； 低或极低质量（C） 未来研究很有可能改变我们对于疗效的评定，不是对于疗效等的确切估计。推荐等级等级说明强烈推荐（1） 充分考虑到了证据的质量、患
7、者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见 慎重推荐（2） 证据价值存在差异性，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本等，从而更倾向于较低等级的推荐。DOI: 10.3969/j.issn.1674-7380.2014.01.01878 指南中国肝脏病杂志（电子版）2014年 第6卷 第1期现乳酸酸中毒且MELD评分均 20分，提示对于MELD评分毒等情况。 20分的肝硬化患者应慎用ETV。但另一项小样本病例对2 HBV相关肝衰竭患者照研究比较MELD评分中位数为25分且应用ETV治疗的乙型在中国，HBV感染是引起肝衰竭的主要病因之一。肝炎肝硬化患者（n = 6）与病情相
8、当的其他原因所致肝硬HBV相关肝衰竭可进一步分为急性肝衰竭、亚急性肝衰化者（n = 6）的乳酸水平，提示ETV在危重患者中耐受性竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭，NAs可安全应用于HBV良好，其乳酸升高与ETV间并无显著相关性7。相关肝衰竭的治疗，并可改善患者的预后14。一项回顾性研究比较了乙型肝炎肝硬化患者应用替诺NAs用于HBV相关的急性、亚急性肝衰竭患者可改善福韦酯（TDF）、ETV与LAM的长期疗效，结果显示TDF和其生存率、降低肝衰竭相关并发症的发生率，对HBsAg阳ETV在病毒学应答（HBV DNA 400拷贝/ml）率和Child-性或HBV DNA阳性的急性、亚急性肝衰竭患者应考
9、虑尽早Pugh评分改善方面均优于LAM8。应用NAs抗病毒治疗15,16（C1）。对于此类患者建议应用也有研究评价了LAM对照安慰剂治疗CHB伴有明显肝ETV、TDF、LAM或LdT等抑制病毒作用迅速的NAs，长纤维化或肝硬化患者疗效和安全性，结果显示经LAM治疗期应用应注意监测耐药的发生（C1）。抗病毒过程中出现者出现病情进展的比率显著低于安慰剂对照组，且Child-HBsAg及HBV DNA低于检测下限，不能完全排除体内仍Pugh积分 6分者经LAM治疗后病情进展显著减缓。提示早残存HBV，因此抗病毒治疗应持续至发生HBsAg血清学转期应用LAM可延缓肝纤维化或肝硬化病情进展并减少HCC换
10、。就诊时抗-HBs阳性者不必进行抗病毒治疗（C1）。发生。但LAM治疗612个月后可出现耐药相关变异。部血浆中HBV DNA载量与慢加急性、慢性肝衰竭的预后分肝硬化患者因耐药变异导致肝病恶化9。另有研究10显示相关，病毒载量高者预后较差17。慢加急性、慢性肝衰竭患LAM联合阿德福韦酯（ADV）在乙型肝炎肝硬化患者中也者应用NAs进行抗病毒治疗可改善患者病情、提高生存率并有效抑制病毒并改善肝功能。ADV可用于YMDD变异的乙可降低肝移植后乙型肝炎复发的风险18（B1）。对于早、型肝炎失代偿期肝硬化患者11，大部分患者血清HBV DNA中期HBV相关慢加急性肝衰竭患者，如果HBV DNA阳性即载量
11、下降（34） log10拷贝/ml，肝功能稳定或改善；但可考虑抗病毒治疗；晚期慢加急性肝衰竭患者、慢性肝衰28%患者在治疗48周出现血清肌酐水平升高。一项小样本前竭患者往往需要进行肝脏移植，只要HBsAg或HBV DNA阳瞻性研究结果显示，ADV初始联合LAM治疗失代偿期乙型性就应进行抗病毒治疗（C1）。既往未应用过NAs治疗的肝炎肝硬化患者在肝功能改善、病毒学应答和HBV耐药变异患者，应优先考虑应用ETV与TDF等抑制病毒作用迅速的等方面均优于LAM单药治疗，且肾脏安全性良好12。NAs。对于NAs停药后肝炎复发导致的慢加急性肝衰竭，可一项研究评价了替比夫定（LdT）对照LAM治疗失代偿使用
12、原抗病毒药物或更换其他NAs（C1）。NAs治疗过程中期肝硬化患者104周的疗效和安全性。该研究共入组195例失发生病毒变异导致的慢加急性肝衰竭，应尽早联合与先前代偿期肝硬化患者，随机给予LdT或LAM治疗2年。结果显药物无交叉耐药的NAs进行治疗（C1）。示治疗结束后两组患者Child-Pugh评分均明显改善；而LdT推荐意见3：HBV相关肝衰竭者应优先考虑应用ETV与抑制病毒作用优于LAM，治疗104周LdT组HBV DNA低于TDF等抑制病毒作用迅速的NAs（C1），治疗过程中发生病检测下限的患者比率为47%，LAM组为36%；104周生存率毒变异导致慢加急性肝衰竭者应尽早联合与先前药物
13、无交LdT组为83%，LAM组为75%。提示失代偿期肝硬化患者对叉耐药的NAs进行治疗（C1）。LdT具有良好的耐受性，且治疗可明显改善预后。另一项多3 HBV相关肝移植患者中心、随机、对照研究比较了LdT与LAM治疗失代偿期乙型出现HBV相关终末期肝病或肝癌等待肝移植者应使用抑肝炎肝硬化疗效，共232例患者按照11随机入组，结果治制HBV作用强且耐药发生率低的NAs治疗，或采用NAs联合治疗76周及104周时LdT组与LAM组患者有效率（HBV DNA 疗，以获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染（B1）。300拷贝/ml且ALT复常）分别为56.3% vs 38.0%（P = 0.018
14、）LAM和（或）ADV联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）可安与45.6% vs 32.9%（P = 0.093）13。此外，也有研究4表明应全有效预防移植肝的再感染。这一方案可将移植肝再感染用LdT或LAM治疗48周后，乙型肝炎肝硬化患者的Ishak纤维率降至10%以下19。应用LAM后出现耐药的患者，建议加化评分均可显著改善，但两种药物间无明显差异。用ADV20（B1）。ETV HBIG应用于肝移植患者的乙型推荐意见1：失代偿期肝硬化患者应优先选择强效低肝炎复发率较LAM HBIG显著降低21。多项前瞻性和回耐药的ETV（B1）或TDF（C1）单药治疗。在条件不具备顾性研究报道了ETV在CHB相
15、关肝移植患者中的疗效和安时，也可选择LAM（B2）、ADV（C2）、LdT（C2）等药全性22-27（B1）。新近有报道证实了TDF用于预防肝移植再物，但长期应用可出现耐药进而加重病情甚至危及患者生感染具有良好的安全性和有效性（C1）28,29。HBV相关肝命。失代偿期肝硬化患者应用NAs初始联合治疗是否优于单移植患者需要终身应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发。药治疗尚需进一步研究。HBsAg阴性患者在接受抗-HBc阳性的个体供肝时，也应接推荐意见2：在失代偿期肝硬化患者开始抗HBV治疗受长期LAM或HBIG预防治疗20,30（C1）。前，应与患者充分沟通，取得患者知情同意，并在治疗过推荐意见4：HBV相关终末期肝病或肝癌等待肝移植者程中监测HBV DNA载量、NAs耐药、肾功能以及乳酸酸中应使用抑制HBV作用强且耐药发生率低的NAs治疗；ETV、中国肝脏病杂志（
