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1、世纪药物发现史Lastupdatedat10:00amon25thDecember202020世纪药物化学发展1900年Abul和Takaminc利用改迸的方法分离得到4若肾上腺素纯品。1901年，肾上腺素作为药品上市。1903年，Stolz等人合成得到肾上腺素。但很快发现合成品的活性是天然品活性的一半，并认识到天然品为左旋化合物，而合成品为消旋体。1908年，Fl?chcr用酒石酸和合成的外消旋体作用后，得到纯的光学异构体，Hoechst公司将此光学异构体开发上市。1902年，茶碱被用作利尿药。1896年Einhorn从可卡因结构岀发合成奥索卡因作为局部麻醉药。1902年Ritsert在奥索
2、卡因的启发下制得苯佐卡因。1910年Einhorn将对氨基苯甲酸酯结构和氨基醇结构相结合，发现了普鲁卡因。从而完成由可卡因结构简化得到对氨基苯甲酸酯类局部麻醉药的工作。1904年芳香碑化合物用于临床治疗梅毒，直至50年代Fischer和Dilthey合成得到苯巴比妥为第一个5,5-不对称双取代的巴比妥类药物。1911年巴比妥获专利并上市。从此有其它关于5,5-不对称双取代巴比妥类药物的报道。1905年在已有的抗锥虫药物咼汞甲基苯甲酸钠（AFridol也let）、锥虫蓝、锥虫红的基础上，研制合成了“无色染料”苏拉明。1907年酒石酸钱钾用于治疗锥虫感染。1915年MePonagh发现酒石酸舖钾可
3、用于治疗血吸虫病，1919年起在埃及尺全球大规模用于治疗血吸虫病，直到发现毗哇酮以后才不再使用。1908年安替比林上市，一直用到60年代合成得到磺胺。1910年发现仅一甘油基苯基醯具有中枢神经系统作用,其后将其用作肌肉松弛药。1911年合成得到性质稳定的乙酰胆碱衍生物乙酰甲胆碱、卡巴胆碱、乌拉胆碱，并用作类副交感神经功能药物。1912年Zuelzer分离纯化得到胰岛素。从吐根中分离得到吐根碱，1949年确定其结构。19521960年全合成得到吐根碱。1914年Kendall从动物甲状腺水解得到甲状腺素结晶，并于1917年确定其结构和开始临床研究。Ewins等从麦角的提取物中分离得到乙酰胆碱。合
4、成尿道消炎药物苯偶氮毗胺类化合物。发现N-丙烯基去甲吗啡，可拮抗吗啡诱导的呼吸道抑制作用。1912年Iscovcsco从动物卵巢中分离得到雌酮；1929年Doisy从怀孕的母马尿中首次分离得到雌酮结晶。1920年发现汞类利尿药物，1922年制备各种有机汞的利尿药。1864年从加拉巴豆属植物中分离得到毒扁豆碱，1919年和1923年分别确定其结构，1935年全合成得到毒扁豆碱。1929年发现有抗胆碱酯酶作用，可用于治疗青光眼。1920年Sp?th全合成麻黄碱成功。1926年麻黄碱在美国批准用于临床，我国于1923年在北京协和医学院由陈先生和Schnidc研究从麻黄中提取麻黄碱。1923年Gull
5、iuid和Robinson确证了吗啡结构。1950年Gates和Tschudi全合成吗啡成功。1925年Windaus分离得到洋地黄毒貳的纯品。在对6-甲氧基-8-氨基哇瞅衍生物进行研究时，得到扑疟Pio1928年确证其结构。1926年Hess等人证实在日光照射下可将植物當醇转化为维生素D,于1927年确认前维生素P是一已知物质麦角笛醇。1932年Windaus用光照由麦角笛醇制备维生素D成功，并分离得到纯品，命倍为麦角骨化醇(Ergocalciferol)。1936年Windaus确定其化学结构。由于对维生素D的研究成果，Windaus获诺贝尔化学奖Jansen和Emth分离得到纯品维生素b
6、的结晶。1933年Williams也提取到维生素b并确定其结构。1937年Williams和Chine全合成维生素B,成功。1928年Fleming发现青霉素，并确认其有抗菌活性。Szent-Gyorgxi分离得到维生素C结晶，并于1937年获诺贝尔化学奖。1933年Hirst确定其化学结构，同年Reichstcin和Haworth分别成功合成得到维生素C。1929年发现透明质酸酶可增加药物的吸收。193()年Butcnaiidi从雌性动物尿中分离得到睪酮，并于1934年确认其结构。同年Ruzicka由胆固醇为原料合成得到睪酮。1931年Karrer用吸附层析方法分离得到维生素A粗品的油状物，
7、并确认其结构。1937年Holmes和Corbet分离得到维生素A结晶。1947年Isler发明维生素A的工业化生产方法。1932年Schwenk和Hildebrandt对雌酮进行氢化还原得到雌二醇，活性是雌酮的8-10倍。1935年Eisy从母猪的卵巢中提取得到雌二醇，也可以从怀孕母马的尿中分离得到雌二醇。1933年Kuhn分离得到维生素坯结晶，命名为核黄素。1935年Kuhn和Karrer几乎同时报道全合成成功，并用于工业化生产。1933年Williams分离得到生物素。1942年DuVigiicaud和Melville确证其结构，1943年Folkcrs全合成生物素成功。1934年设计合
8、成oButcnaiidt和Slolta等人几乎同时宣布从Corpuslulcum中分离得到黄体酮。1935年HaroldKing分离得到筒箭毒碱。Pomagk在比较阳离于表面活性剂苯扎氧钱和日常用阴离于肥皂的作用时，发现苯扎氧钱尺非长碳链脂肪酸侧链的季钱盐对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有较强的抑制活性。1935年Ehifid等人从公牛的睾丸中分离得到睪丸素，其活性是睪酮的1()倍。同年Ruzicka和Wurtstcin确证其结构。并通过全合成成功。Domagk在研究一系列偶氮类染料的抗菌活性后，报道百浪多息的抗菌活性，于1939年获诺贝尔医学奖。同年Trcfoucls等报道偶氮基团在体内会代谢
9、生成氨基苯基。Fournenu随即合成其代谢产物4氨基苯磺酰胺，即磺胺，并通过实验表明该化合物具有百浪多息的活性。1937年Fuller和H?rlcm分别报道从病人尿中分离得到磺胺。1936年Phavak和Lea发现某些咲喃化合物具有杀菌作用。Meso.RcichstcinWintcrstcincr和Pfiffner分别从动物肾上腺体中分离得到可的松。Sarclt用37步反应成功地合成得到可的松。1948年报道了对可的松合成路线的改进。1936年Evans分离得到维生素E的纯品，命各为工一生育酚。1937年Fernholz确证其化学结构，1938年Karwr全合成维生素E成功。Rcichstc
10、in和Kendall分别于1937年和1938年分离得到氢化可的松。1949年Wndlcr和Tishlcr报道全合成氢化可的松。1937年Reichstcin及其同事从动物肾上腺体中提取得到皮當酮纯品。同年Kendall分离得到去氢皮笛酮，并全合成成功。30年代瑞士和德国科学家在研究一系列阿托品合成产物时制得度冷丁，发现其具有解痉作用。1937年Hwchst公司的Schaumann研究这类化合物的药理作用时，发现度冷丁具有阿片样作用，且成瘾性和呼吸道刺激作用较小。1938年Dodds等报道合成反应式己烯雌酚，其活性是雌酮的23倍。InhoFFm等人合成得到妊娠素。1938年Gy?rgy分离得到
11、维生素氏结晶。1939年Folkes和Kuhn确定其结构，并全合成成功。1939年Em】和Karrer分离得到维生素K纯品，确定其结构。并通过全合成对其结构进行确证。1940年Florey研究了青毒素可通过注射给药的方法来治疗感染小鼠，确定了青毒素的治疗作用，并于1941年首次将青霉素用于治疗感染的病人，从而开始了青霉素的临床应用，1945年Hodgkin通过X线衍射方法确证了青專素的结构。1942年Leake发现当在吗啡的氮原于上用烯丙基取代时，得到烯丙吗啡(Nalorphine)使其成为吗啡拮抗剂，可用于治疗阿片的过量使用。合成成功抗肿瘤药物盐酸氮芥。1943年Stokstad分离得到叶酸
12、晶体，并于1949年经全合成得到。1944年Dodd和Still发现咲喃类化合物的5位引入硝基后可以扩大其抗菌谱。1947年得到咲喃西林，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效，可用于烧伤、创伤和溃疡治疗。1944年合成得到氯哇，1946年被用作抗疟药物，后用于抗阿米巴原虫。其它氨基嗟咻的抗疟药物还有轻氢哇、氨酚囈、伯氨囈际等。1946年在合成氢哇时，得到一副产物，7-M-1,4二氢-1-乙基-4-氧代嗟林3浚酸。1962年在此基础上经研究和筛:后，得到具有抗菌活性的萦唳酸。1947年Ehrlich和Bartz分离得到氯寡素，1949年确证其化学结构并全合成成功。1947年分离得到广谱抗生素金霉素
13、，1952年确证其结构。195()年分离得到土霉素，1952年确证其结构。同年将金霉素经催化氢化脱氯后得到四环素，1959年经全合成得到四环素。1947年和1948年Lester和Flinn分别报道乙酰氨基酚是非那西汀的代谢产物，经研究证实乙酰氨基酚比阿司匹林更安全，并于1953年上市。1948年Ahlquisv提出了oc和卩肾上腺素受体概念。同年Eroizu报道从头狼霉菌(Ccphalosporiumacrcmonium)发酵液中分离得到一个比青寡素抗菌谱广的化合物。1955年Ncwlon和Abraham分离得到其钠盐结构，命名为头砲菌素C。1961年Abraham和Newton确定其结构。
14、1948年Smith和Folkcrs分离得到维生素B12o1955年Todd等确定其结构。1948年Rapport,Green和Page分离到5-咼色胺，1949年确定其结构，1951年由Hamlin等通过全合成进一步确证其结构。1948年Cade研究用碳酸锂来治疗狂躁症患者。常山在我国已有几千年的应用历史，主要用于治疗疟疾。4()年代我国的Jan若先生研究常山的粗提物，发现其有抗疟和解热作用。1949年Lcdurlu药厂的研究人员从其中分离得到常山碱，1950年确定其结构。1952年由Eater等人全合成得到。1949年Brockman分离得到放线菌素。1953年Waksmaii分离得到其中
15、单一成分放线菌素Do1957年确定其结构，1964年Brockmiui通过全合成得到。1950年Gates和Tschndi全合成吗啡成功。1950年发现抗真菌抗生素制專菌素，1953年分离得到两性毒素。毒性比制零菌素小。1951年Schrcckcr和Hartwell确定鬼臼毒素结构。Gcnslcr和Gatsonis分别于1962年和1966年全合成得到鬼臼毒素。1951年Bergman等人从海面中分离得到胞嗨喘衍生物阿糖胞昔，1959年Walwick等合成得到该化合物。用于治疗成髓细胞白血病。1952年保泰松研制上市，并一直使用3()年。在5()年代后期，从保泰松的代谢产物中得到活性更强的物质
16、轻基保泰松，并用于临床。1952年Muller和Schlitlcr从罗芙木的根中分离得到利舍平。1953年Ciba公司将利舍平作为抗高血压药物上市，1956年Woodward在哈佛大学成功地全合成得到利舍平。1952年Gross和Pitt-Rivers分离得到含三个碘的化合物甲碘安，其活性比甲状腺素更强。在研究嚓吟类化合物用作抗肿瘤药物的基础上，1952年Elkm等合成得到疏嚓吟，并用于白血病的治疗。1952年从红色链丝菌中分离得到大环内酯类抗生素红霉素，1957年确定其结构。并用于临床。1952年分离得到另一个大环内酯抗生素螺旋霉素。1965年提出其结构。1953年Simpson和Tail等分离得到醛固酮,同年Rcichstcin和Wctistcin联合确定其结构。1954年合成一系列肾上腺皮质激
