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1、永具生命力的硝酸酯类药物( 第五小组：陈为，付婴子，霸明宇，原思佳，郭正汉，曾庆花，张新宝， 何海涛，刘莹，王丛 ) 冠心病的发病随年龄的增长而增高，程度也随年龄的增长而加重。有资料表明，自40岁开始，每增加10岁，冠心病的患病率增1倍。冠心病由于其发病率高，死亡率高，严重危害着人类的身体健康，从而被称作是”人类的第一杀手”。1998年至2008年间，我国男性冠心病发病率较以往同期将增加26.1%，女性将增加19.0%。我国目前约有4000万冠心病患者，每小时约有260例患者死于心脑血管疾病。冠心病发病率近年来在我国呈急剧上升的趋势。世界卫生组织有报告指出，即使从现在开始就采取有力的预防措施，
2、我国心血管疾病发病率的上升趋势也将持续到2020年左右。发病率：不论城市和农村，近年来我国人群冠心病死亡率均呈上升趋势，1995年与1988年比较，城市上升41.78%，农村上升39.74%，按照年均增长速度公式X(an/a0)1/n1，我国城市和农村冠心病死亡率的年均增长率分别为5.11%和4.90%。北京、上海、天津等大城市的统计资料也证明我国冠心病死亡率近年来有增多趋势1，2。如参照WHO提供的1988年疾病死亡统计资料，按Segi世界人口作调整，所得我国人群3574岁年龄标化冠心病死亡率，农村男女分别为40/10万和28/10万，属低发病率地区，城市死亡率高于农村，男女分别为88/10
3、万和52/10万，比日本略高1。硝酸酯类药物是临床上最古老的心血管药物之一，在临床应用已有上百年的历史, 首次进入医疗实践是19 世纪后叶,第一个引起医学界兴趣的硝酸酯类物质是硝酸异戊酯, 1867 年英国爱丁堡一名医生Lander Brunton 在治疗上消化道出血时，发现病人在上消化道出血时心绞痛发作减轻的临床现象，发现其治疗作用。1879 年William Murreli 首次报告硝酸甘油(nitroglyc2 erin , NTG) 可治疗心绞痛。到今天硝酸酯仍然是治疗冠心病(CHD) 心绞痛疗效可靠的重要药物。其代表药物为硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯(消心痛) 和5 -单硝酸山梨醇酯。（
4、一） 硝酸酯类药物最初用于临床在1879年William Murrell首次将硝酸甘油用于缓解心绞痛发作，这一年也因此被确立为硝酸酯的首次临床应用。尽管20世纪初心绞痛发作相对少，但是早期硝酸酯治疗的先趋者们已经树立了硝酸酯作为心绞痛症状治疗的首选药的地位至今从未动摇过。至20世纪80年代，心绞痛症状的迅速缓解已经成为可能，但是由于当时硝酸酯甘油的有效作用时间持续较短，并不能预防心绞痛的发作，除非患者舌下给药随后服用胶囊制剂，服药次数每天需多达30余次。 （二）硝酸异山梨酯(ISDN)的问世，预防心绞痛的发作成为可能20世纪30年代初，美国人在研究糖尿病药物过程中发现不同类型硝酸酯及糖乙醇的亚
5、硝酸盐有明显的、持续时间较长的血管扩张作用。1946年瑞典的Goldberg及其同事进行了可能是世界上第一个双盲试验，他们成功证明了硝酸异山梨酯(ISDN)可较长时间地降低血压。那个年代认为降低血压可以缓解心绞痛症状。不久ISDN遍布全世界，用于长期预防心绞痛的发作。70年代随着缓释制剂的出现，心绞痛发作的预防治疗向前又迈进一步。（三）单硝酸异山梨酸酯（ISMN）更适于长期治疗冠心病1972年美国人philipp Needleman发现口服硝酸甘油或ISDN，给药后在血液循环中不能检测到母体物质。因此他认为这些活性物质在肝内脱硝基过程中失去了效应，抑制了其长期作用。而当时多数临床研究结果认为I
6、SDN有长期疗效。 生产ISDN的德国SCHWARZ PHARMA公司，为澄清当时研究中存在的一些矛盾问题，启动了一系列研究项目。研究表明ISDN抗心绞痛的作用还与其代谢产物 IS-2-MN及IS-5-MN有关，两者均有明显的血流动力学效应。SCHWARZ PHARMA公司基于上述认识，成功生产出了上述两种ISDN代谢产物的输注用溶液并首次将其应用于临床研究。这一时期，由于有了大量的生产单硝酸酯片剂的原料，生产出了单硝酸酯并证实其口服有效。随后的药代动力学研究发现，IS-5-MN有较长的半衰期。目前国内外仍在不断地开发和研制新的不同的硝酸酯剂型，硝酸酯类药物仍然大有前途。（四）硝酸酯类药物临床
7、适应证的不断扩展50年代末期人们仍然认为硝酸酯类药物治疗心绞痛的机制是通过降低血压起作用。进一步的研究工作发现了硝酸酯药物的血液动力学作用，硝酸酯的应用也就不仅限于预防心绞痛的治疗了。60年代初，硝酸甘油的实验研究发现硝酸酯可扩张静脉容量血管，减少血液回流心室，结果心室容量充盈压及室壁张力减小。随后发现硝酸酯可扩张动脉血管及冠状动脉。然而，这组药物的临床作用并非是由于血压的下降，而是由于前后负荷降低后心肌的氧需减少，同时由于扩张冠状动脉的作用，心肌的血液供应增加。对硝酸甘油及硝酸异山梨酯的深入研究及对其血液动力学作用的认识开辟了硝酸酯药物治疗的新领域。 70年代初已注意到硝酸酯药物可降低心脏前
8、后负荷，对于急性及慢性心功能不全的治疗有益。70年代中期废止了对于心肌梗死治疗的禁忌。Franeiosa, Gold及Flaherty对硝酸酯用于心肌梗死治疗的血液动力学效应及用于心肌梗死治疗减少梗死面积的作用进行了系统的研究。最终制定出了静脉使用的硝酸甘油和硝酸异山梨酯的治疗方案。目前，离开硝酸酯的心梗治疗将会是不可思议的。1987年发现了硝酸酯类药物均通过NO起作用。冠心病患者EDRF产生不足，硝酸酯药物可以补充其不足的EDRF，用于心绞痛的治疗。与EDRF不同，硝酸酯药物不需依赖于完整的内皮起效，即使冠脉血管存在严重的动脉粥样硬化病变，使用硝酸酯药物可扩张血管，抑制血小板聚集。更为有趣的
9、是在无内皮或内皮受损血管，硝酸酯药物的作用更显著，意味着硝酸酯药物在最需要它的地方作用最明显，血管狭窄的节段效果最好。硝酸酯模拟内源性释放系统，具有广阔的治疗前景。硝酸酯类药物作用的方面：硝酸酯类药物的主要作用是松弛血管平滑肌产生血管扩张的作用,对静脉的扩张作用明显强于对动脉的扩张作用。周围静脉的扩张可降低心脏前负荷,动脉的扩张可减轻心脏后负荷 ,从而减少心脏做功和心肌耗氧量。硝酸酯类药物可直接扩张冠状动脉, 增加心肌血流, 预防和解除冠状动脉痉挛, 对于已有严重狭窄的冠状动脉,硝酸酯类药物可通过扩张侧支血管增加缺血区血流, 改善心内膜下心肌缺血,并可能预防左心室重塑。综合临床试验资料显示,
10、急性心肌梗死（）患者使用硝酸酯可轻度降低病死率。(五) 硝酸酯类药物的耐药性及处理硝酸酯的耐药性是硝酸酯治疗中常出现的现象，诊断主要通过三个方面：临床症状显示原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果；通过运动试验评价；血液动力学指标评价（RA压，PCWP，SVR，体积描记器）。有关硝酸酯耐药性机制研究较多，目前主要有三个学说：SH基耗竭；体液内分泌如RAAS系统反向调节；NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素是重要的氧自由基生产者）。减少耐药性的产生主要有以下方法：小剂量使用，减少用药次数，避免持续使用，提供8小时无硝酸酯的空白期。对于不同制剂又有不同方法。口服：一日多次的药物
11、要偏时性服用（Bid: 早晨78AM,下午34PM 最后一粒不晚于6PM）或采用一日一次长效制剂。静脉：避免24小时持续用（危重例外）。贴膜：贴用每天不超过16小时。口含及喷雾：可正常使用。另外有研究提出使用ACEI（含SH基的更好）、血管紧张素受体抑制剂、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治疗）、卡维地洛（抗氧化作用）可防止耐药性的产生。（六）、前景展望1999年，在德国的柏林举行了“硝酸酯-120年” 大会，以纪念硝酸酯的临床应用120周年。其安全性和有效性经过了历史的检验，展现了强大的生命力。当今，治疗冠心病、急性心衰、急性心肌梗死没有硝酸酯类药物几乎不可想象。在慢性心衰的治疗中，它可作为辅助的血管扩张药物。有研究发现硝酸酯药物除可减少心梗的早期死亡率外，也可延缓心肌梗死后心衰的出现及进展。 许多与内源性NO相关的效应开辟了硝酸酯应用的新的适应证，如：动脉粥样硬化的预防与治疗、微灌注损伤的调节。最近发现了NO的心外作用，如：阻断痛觉系统、抑制肿瘤生长及可能预防糖尿病的并发症。随着临床研究证据的增多，硝酸酯药物可能在医学治疗的各种领域起着越来越重要的作用。毫无疑问，本世纪硝酸酯药物将仍然在医学治疗领域处于很高的地位。
