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1、休克的治疗多巴胺和去甲肾上腺素选择全网发布：2011-06-23?休克的治疗多巴胺和去甲肾上腺素如何选择近期，新英格兰医学杂志发表了一项多中心随机试验，多巴胺和去甲肾 上腺素治疗休克的比较(Comparis on?o f?Dopam in e?a nd?Norep in ephri ne?i n ?the?Treatme nt?of?Shock)。1679 例休克患者随机分组，多巴胺(Dopam ine, DA)组858例和去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)组821例。分别使用 多巴胺20pg/ (kgmin)或去甲肾上腺素0.19pg/ (kgmin)作为恢复和维 持血压的一
2、线升压疗法。当使用20pg/(kgmin)剂量的多巴胺或0.19pg/(k gmin)剂量的去甲肾上腺素仍不能维持患者的血压时，贝U可增加开放标签的 去甲肾上腺素、肾上腺素或加压素。主要转归是随机分组后28天的死亡率， 次要终点包括不需要器官支持的天数和不良事件的发生率。结果显示，两组 的基线特征相似。28天死亡率没有显着的组间差异(多巴胺组为52.5%,去 甲肾上腺素组为48.5%,多巴胺组的比值比为117,95%可信区间为0.97 1.42,P=0.10)。然而，接受多巴胺治疗病人中的心律失常事件多于接受去甲 肾上腺素治疗的病人207起事件(24.1%)对102起事件(12.4%), P0
3、. 001?,多巴胺组和去甲肾上腺素组分别有52例和13例患者因严重心律失常 而退出研究(PV0.001)。亚组分析显示，与去甲肾上腺素相比，多巴胺与 280例心源性休克病人中的28天死亡率增加相关，但在1044例感染性休克 病人或263例低血容量性休克病人中无此相关性卡普兰-迈耶(Kaplan-Mei er)分析显示，心源性休克P=0.03,感染性休克P=019,低血容量性休克 P=084。结论，在使用多巴胺作为一线升压药物治疗的休克病人与接受去甲肾上腺素治疗的病人间，尽管死亡率没有显着差异，但使用多巴胺与不良 事件数较多相关。研究者认为，多巴胺和去甲肾上腺素抗休克的总体死亡率 无显着差异，
4、但多巴胺导致更多不良反应，尤其是房颤。多巴胺作为一线抗 休克药物的地位或因此动摇1 (N?Engl?J?Med, 2010,362:779)。文章一 经刊出，引起了纷纷讨论，不仅是多巴胺与去甲肾上腺素在休克治疗中总体 死亡率无差异及其多巴胺导致更多的不良反应，这一颠覆传统观念的重要研 究结果。还有值得关注的遗憾，没有证实日渐受到推崇的去甲肾上腺素的 显着疗效，尤其是在亚组分析中对感染性休克的作用；还有多巴胺对心源 性休克的有害作用，并且这一研究结果对现行ACC/AHA指南提出强烈挑战， 该指南建议以多巴胺作为急性心肌梗死低血压患者的首选升压药研究2。休克是机体受到各种有害因子侵袭时所发生的以低
5、血压和血流动力学紊乱 为主要表现、以微循环灌注不足和器官功能障碍为本质特征的临床综合征。 按病因分为：低血容量性休克，心源性休克，脓毒性休克和神经源性休克。 心源性休克是由于心功能不全导致的周围脏器低灌注状态，包括：血流动 力学异常:收缩压90?mmHg持续30分钟，心脏指数22?L/(minm2)，且 肺毛细血管楔压ni5mmHg；周围组织低灌注状态:四肢湿冷、尿量少(3 0ml/h)、神志改变。及其伴随着更严重的炎症反应。血流动力学紊乱的严重 程度与短期预后有直接的关系。急性心肌梗死致左心泵衰竭是心源性休克的 最常见原因。鉴于休克的病因不同，病情各异，不同阶段的病理过程也十分 复杂，治疗关
6、键是纠正血流动力学紊乱；治疗的主要目标是改善组织器官的 血流灌流，恢复细胞的功能与代谢。迄今为止，合理应用血管活性药仍是休 克基础治疗之一。理想的血管活性药物应能迅速提高血压，改善心脑的血液 灌注，或增加肾脏和肠道等内脏器官的血流灌注，纠正组织缺氧，防止MO DS的发生。多项指南推荐多巴胺和去甲肾上腺素作为休克治疗一线血管活 性药物一、多巴胺和去甲肾上腺素同属儿茶酚胺类药物早在20世纪50年代，去甲肾上腺素是休克治疗主要升压药。具有肾上腺素 a受体强烈激动作用，引起血管极度收缩，血压升高，冠状动脉血流增加； 同时也激动B受体，使心肌收缩加强，心排血量增加。小剂量每分钟04pg /kg时，B受体
7、激动为主；用较大剂量时，以a受体激动为主。一般采用静 脉滴注(外渗易发生局部组织坏死)，静脉给药后起效迅速，停止滴注后作 用时效维持12分钟。小剂量开始使用，可以以0.020.lpg/ (kgmin) 速度滴注，按需要调节滴速(最好是用注射泵滴注，按体重乘以003mg或 0.3mg的总去甲肾上腺素剂量配于50ml液体中，以1ml/h的速度滴注，其 给药量即为001pg/ (kgmin)或0lpg/ (kgmin)，2ml/h速度滴注给药 量即为002pg/ (kgmin)或02pg/ (kgmin)，以此类推。临床为重酒石 酸去甲肾上腺素，其去甲肾上腺素的实际含量为约1/2 )。多巴胺是去甲肾
8、上腺素的前体，Gard在1937年首先发现多巴胺具有独特的 血管扩张作用，与熟知的血管升压药如去甲肾上腺素的作用正好相反。多巴 胺药理作用复杂?，对心血管的作用呈剂量依赖性。小剂量35pg/( kgmi n) 兴奋多巴胺受体，扩张肾血管，增加肾血流量，增加尿量；中等剂量510? pg/ (kgmin)主要兴奋B受体，正性肌力作用使心肌的收缩力加强及增加 了心排血量，并收缩外周血管，从而既能维持血压水平，又能改善心脏功能。 大剂量多巴胺10?pg/ (kgmin)使用时，al受体激动效应占主要地位， 致体循环和内脏血管床动、静脉收缩，全身血管阻力增高，就会出现微循环 障碍。因此治疗心源性休克多巴
9、胺剂量不宜超过10?pg/ （kgmin）。二、多巴胺和去甲肾上腺素对肾脏等内脏血供的影响休克时即使动脉血压正常,?胃肠道和肝脏等内脏器官仍可能存在灌注不良。 而内脏器官的缺血缺氧与多器官功能障碍综合征的发生密切相关?。因此,？ 改善器官组织灌注,?特别是内脏器官灌注,?逆转组织缺血,?是休克复苏和血 管活性药应用的关键。历史上，因为担心去甲肾上腺素过度的a受体兴奋作 用，不能有效改善微循环，导致重要脏器（特别是肾脏和肺脏）缺血而限制了 在临床上的应用。而多巴胺因升高血压的同时，除心血管作用外，人们还相 信对肾脏功能和内脏血供有保护作用。可以改善脓毒血症和心源性休克患者 的短期生存率，一直是治
10、疗休克的首选药物2。小剂量多巴胺用于肾功 能保护已有20多年的历史。Goldberg3的实验显示，小剂量多巴胺v5p g/ （kgmin）作用于健康志愿者引起肾脏血管扩张，产生剂量依赖性的肾 血流量增加和尿量增加。并拮抗去甲肾上腺素所致的肾血管收缩。提出小剂 量多巴胺对肾功能具有保护作用。此后多巴胺被广泛用于改善肾和内脏血运，成为危重病领域应用最广泛的血管活性药物。然而近年来人们发现，多 巴胺并不改善急性肾衰竭患者的生存率或降低肾衰竭的发生率，一个大样本 随机实验比较小剂量多巴胺和安慰剂的Meta分析中4（收集33年58项研 究，共2149例急性肾衰竭患者资料）不支持小剂量多巴胺可预防和治疗急
11、 性肾衰竭，没有发现两者有明显差异，无论在早期疗效（血肌酐峰值、是否 需要人工肾代替治疗、尿量、恢复正常肾功能的时间）还是后期疗效（ICU或 医院生存率、ICU住院天数、？住院天数、心律失常）。说明单独应用小剂量 多巴胺并不能维护肾脏功能，也不能降低病死率。多巴胺增加尿量和肌酐清 除率的作用依赖于心输出量(CO)的增加，CO增加后肾脏灌注改善，尿量增 加5。多巴胺的利尿机制可能与抑制肾小管上皮细胞Na+-K+ATP酶和抑制 醛固酮的释放有关?,减少肾小管对钠的重吸收，使小管液中的钠离子浓度明 显增加?,减少水重吸收?,从而导致利尿和促进钠排泄有关6,另有研究显示， 小剂量多巴胺可能导致肾血流重
12、新分布，增加肾皮质和内髓血流，而减少外 髓血流。这对急性肾衰竭可能是有害的，因为外髓层是代谢活跃区，血流减 少容易引起缺血7。即多巴胺增加利尿同时增加髓质氧耗?,因此增加髓质缺 血的危险而不是改善髓质缺血。“2008年治疗严重感染和感染性休克国际指 导方针中提出：低剂量的多巴胺对感染性休克患者肾脏没有保护作用。1956年Hecher首先使用去甲肾上腺素治疗感染性休克。但人们一直认为去 甲肾上腺素是一个强烈的a受体激动剂,?尽管它能迅速改善休克的血流动力 学状态,?但由于其强大的缩血管效应,?仍然有可能减少内脏血流，导致灌注 下降。即去甲肾上腺素缩血管升高血压的同时会增加血管阻力，减少组织灌 注
13、，影响肠系膜、肺脏和肾脏等重要脏器血供，使得其在临床的应用受到很 大限制，尤其是许多临床医生对在休克期间应用去甲肾上腺素一直顾虑重 重。然而，近年来大量的基础与临床研究，使人们对多巴胺和去甲肾上腺素 药理特点有了新的认识，其临床地位也有了很大转变。越来越多的研究表明， 去甲肾上腺素并不会损害肾功能，甚至可以改善肾功能。大剂量去甲肾上腺 素虽然可以诱发急性肾衰竭，但只有直接注入肾动脉才会出现，且诱导所需 剂量是普通用量的23倍，而临床常规使用剂量的去甲肾上腺素静脉注射 并无此作用。理论上，去甲肾上腺素作为强效血管收缩药，在升压的同时可 增加血管阻力，减少组织灌注，然而，与正常循环状态下不同，在休
14、克及感 染性休克等血管扩张情况下，去甲肾上腺素可通过增加外周循环阻力升高血 压，从而增加脏器血流。实验研究显示，去甲肾上腺素增加肾小球灌注压， 提高肾小球滤过率，增加肾血流量810。临床研究资料也显示患者应用 去甲肾上腺素后肾小球滤过率升高和尿量增加。静脉注射去甲肾上腺素升高 血压，通过压力感受器反射性降低肾交感活性，引起肾血管扩张。动物研究 表明11，去甲肾上腺素对肾血流量的影响主要是引起入球小动脉和出球 小动脉收缩，而对后者的影响大于前者，提高肾小球灌注压和有效滤过压， 使尿量增加12。由于肾灌注压的增加，减除了因灌注压不足对压力感受 器的刺激，而使抗利尿激素减少，亦产生利尿作用13。肠道
15、在机体缺氧时是第一个发生、最后一个恢复灌注的器官,?因此被认为是多器官功能衰竭的始动器官。肠道组织在休克时缺氧、低灌注。黏膜的酸中毒、黏膜的损伤必然增加黏膜的通透性,?增加肠道细菌和毒素的移位,?最终可能导致多器官功能衰竭14。黏膜缺血缺氧是导致?MODS的启动因子。多年来认为,多巴胺具有增强心肌收缩力、收缩皮肤和肌肉的小动脉、扩张胃肠小动脉及肾脏血管的作用?,是理想的抗休克药物。但进一步研究发现多巴胺可能减少胃肠道供血，进而导致内毒素进入血液循环，损害肠系膜屏障而启动多器官衰竭发病机制的始发和重要环节。Chamorro等15报道，多巴胺可引起胃肠道黏膜的血流向肌层分布，增加胃肠内分流,使胃肠
16、黏膜实际血供减少,不能改善内脏的缺血缺氧和降低动脉血乳酸浓度，使内脏氧摄取减少，从而减小了胃肠道对氧的利用，使胃黏膜下pH值下降，同时伴随氧耗的下降。因此，多巴胺保护内脏血供的观点受到置疑。对于去甲肾上腺素，过去一直认为会导致内脏血管收缩，减少血液灌注。Ruodonen等16报道?，去甲肾上腺素使感染性休克患者动静脉短路的血管收缩?，分流减少?，增加内脏血流?,内脏缺血缺氧得到改善?,乳酸产生减少。内脏血供改善后?，流经肝脏血液增加?,肝脏摄取、？代谢乳酸功能增强?，血乳酸浓度下降。实验研究发现，中等剂量NE04mg/ (kgmin)显着增加冠状动脉和肾脏血流，对肠道血流无明显影响，只有在平均动脉压(MAP)超过150mmHg时应用NE才能减少内脏血流。血管扩张性休克时
