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1、新型医药中间体的合成研究The Synthesis of New PharmaceuticalIntermediates目 录摘要IAbstractII引 言1第1章 文献综述21.1 8-氯甲基-5-甲基-2，3，4，5-环己烯1，4氧氮杂环简介21.2帕金森病药物使用现状和研究进展21.2.1左旋多巴21.2.2多巴胺受体激动剂(DARA)21.2.3单胺氧化酶2B(MAO2B)抑制剂41.2.4儿茶酚2氧位2甲基转移酶抑制剂(COMT)41.2.5谷氨酸受体拮抗剂51.2.6抗胆碱制剂51.2.7腺苷A2A拮抗剂51.2.8神经营养因子(neurotrophic factors ,NTF
2、s)51.2.9基因治疗61.3 腺苷A2A受体拮抗剂治疗帕金森病的实验研究近况61.3.1国内外研究现状61.3.2腺苷A2A受体对纹状体神经元的影响71.3.3腺苷A2A受体拮抗剂9第2章 实验部分112.1实验试剂与仪器112.2实验步骤122.2.1第一步反应122.2.2第二步反应132.2.3第三步反应132.2.4第四步反应142.2.5第五步反应142.2.6第六步反应142.2.7第七步反应152.2.8第八步反应152.3分析方法16第3章 实验结果与讨论173.1实验收率173.2 LCMS图谱分析193.3核磁图谱分析22结 论31致 谢32参考文献33新型医药中间体的
3、合成研究摘要:据世界帕金森病协会统计资料显示全球已有500多万帕金森病患者，然而抗帕金森药物市场发展不是很平衡，目前用于抗帕金森病的新老药物只有20多只品种。我们通过对帕金森病药物使用现状和研究进展进行了概述，发现有实验研究表明腺苷A2A拮抗剂与多巴胺D2受体同位于纹状体内苍白球刺状输出神经元上,两种受体有相互拮抗的作用，因此，腺苷A2A受体拮抗剂可产生与多巴胺D2 受体相似的作用，认为可以用于帕金森病的治疗，本课题就腺苷A2A受体及其拮抗剂的特性，对腺苷A2A受体拮抗剂治疗帕金森病也进行了概述并合成一种新型医药中间体。我们以5-甲基-2-氨基苯酚为原料，经过加Boc酸酐保护氨基，以及亲核取代
4、成环，氧化，还原，氯化等一系列的反应生成最终化合物，而该化合物将做为中间体来合成这类腺苷A2A受体拮抗剂。我们通过核磁检测验证所得每步产物为期待产物，并对一些产物进行LCMS检测，所得产物的纯度都达到89%以上。关键词：帕金森病，腺苷A2A拮抗剂，医药中间体，5-甲基-2-氨基苯酚The Synthesis of New Pharmaceutical IntermediatesAbstract: According to the World Parkinsons Disease Association statistics，there are over 5 million patients w
5、ith Parkinson disease.However, the development of anti-Parkinsons drug market is not very balanced, and there are only more than 20 varieties of old and new drugs used for anti-Parkinsons disease currently.We use an overview of the status and progress of Parkinsons disease drugs. The experimental st
6、udies have shown that the adenosine A2A antagonist and dopamine D2 receptors in the globus pallidus, striatum spiny output neurons, two receptors antagonistic role of adenosine A2A receptor antagonist similar to the dopamine D2 receptor that can be used for the treatment of Parkinsons disease.Accord
7、ing to the adenosine A2A receptor antagonist properties,we make an overview of the adenosine A2A receptor antagonist,s treatment of Parkinsons disease, and find the way of the synthesis of a new type of drug intermediates. We use 5 - methyl - 2 - Aminophenol as raw materials, by adding protection of
8、 amino Boc anhydride after nucleophilic substitution cyclization, oxidation, reduction, chloride and a series of reaction to generate the final compound, the compound will be used as intermediates to the synthesis of this type of adenosine A2A receptor antagonist. Through the NMR testing,we verify t
9、he each step of product is what we are looking forward to, and through some products LCMS detection, the purity of the products are more than 89%.Keywords: Parkinsons disease; adenosine A2A antagonists; pharmaceutical intermediates; 5 - methyl - 2 - amino phenol.II引 言帕金森病(Parkinsonismdisease ,PD)是一种
10、常见的进行性中枢神经性疾病，好发于中老年人。随着老龄化社会的到来，PD患病人数有增加趋势。有资料显示，目前德国约有30万人正在遭受PD带来的痛苦，而美国患病人数则高达100万人。20 世纪60 年代由王忠诚院士牵头组织的普查结果表明，我国的PD患病率为1.81 。PD临床主要症状是静态性震颤、僵硬、行动迟缓、走路困难等。随着时间的延长，病情呈进行性加重，严重影响病人的生活质量，给社会和家庭带来了严重的负担。PD的确切病因目前仍不清楚，但其症状源于制造多巴胺的大脑细胞等神经细胞的退化，可能与年龄老化、遗传、环境因素和环境神经毒素等有关。多巴胺是一种神经信号传输物质，中枢神经系统中多巴胺的缺乏乃是
11、引起本病各种症状、体征的主要原因。因此,提高中枢神经系统中多巴胺的含量，或纠正多巴胺能神经与胆碱能神经两大系统功能的不平衡，是本病一般治疗原则所遵循的出发点。随着对PD发病机制的不断探索，越来越多的药物应用于PD不同发病阶段的临床治疗。其中腺苷A2A受体在大鼠、小鼠、猴和人的纹状体中有丰富的表达。它们与多巴胺D2 受体同位于纹状体内苍白球刺状输出神经元上,两种受体有相互拮抗的作用。因此腺苷A2A拮抗剂可产生与多巴胺D2 受体相似的作用，认为可以用于帕金森病的治疗。选择性腺苷A2A拮抗剂的研究,也显示长期给药可以加强左旋多巴作用，而不会有异动症。有可能成为一种新型的有效的抗帕金森病药物，我们所合
12、成的化合物可以作为其中间体来形来成这种拮抗剂。第1章 文献综述1.1 8-氯甲基-5-甲基-2，3，4，5-环己烯1，4氧氮杂环简介8-氯甲基-5-甲基-2，3，4，5-环己烯1，4氧氮杂环的化学分子式C11H14NOCl，其质量摩尔分数为211.08g/mol，为浅黄色固体，是一种新型化合物，也是一种重要的医药中间体，此化合物可以用于合成A2A受体拮抗剂，有助于帕金森病的治疗，而且此化合物还有一些未知的性质和用途有待于发现研究，因此它具有着重大的意义。1.2帕金森病药物使用现状和研究进展1.2.1左旋多巴补充脑内多巴胺是目前最常用且最有效的方法。外源性多巴胺不能透过血脑屏障(BBB) ，应用
13、其前体物左旋多巴能通过BBB进入脑内，经多巴脱羧酶脱羧转变成多巴胺，从而起到补充脑内多巴胺的作用。由于脱羧酶在外周各脏器和血管壁广泛存在，故在药物吸收和传输过程中，大部分已转变成多巴胺，刺激外周多巴胺受体而引起多方面的外周不良反应。如恶心、呕吐、厌食等消化道症状和血压降低、心律失常等心血管症状。脑外多巴胺脱羧酶抑制剂如苄丝肼和卡比多巴，它们不能通过BBB，当应用小剂量时，仅抑制脑外的左旋多巴的脱羧作用1。因此，脑外多巴胺脱羧酶抑制剂与左旋多巴合并应用可阻止外周多巴胺的形成，从而减少左旋多巴的用量，加强其疗效并减少其外周不良反应。目前常用的复方制剂有美多巴(Madopar) 和帕金宁(Sinem
14、et) 2。左旋多巴的不良反应主要有消化道反应、直立性低血压、神经精神症状、运动波动和运动障碍。后两者主要在长期用药后出现，是影响左旋多巴应用的最主要原因1。近期开发的依替左旋多巴(etilevodopa) 3即左旋多巴乙酯，在肠道中很快水解成左旋多巴，而在胃中则不被水解。该药比左旋多巴起效快，到达“开”的时间更短，作用时间更长，治疗的耐受性好，且不良反应较少。该药有可能成为有波动反应帕森病患者新的长期应用的治疗药物，目前正在进行期临床试验。1.2.2多巴胺受体激动剂(DARA)对于晚期PD患者，由于大部分黑质神经元变性后缺少多巴脱羧酶，不能把外源性左旋多巴转变为多巴胺，故用多巴胺无效。最近的
15、研究发现多巴胺在脑内降解时可产生大量的氧自由基，对神经元有损伤作用4。多巴胺受体激动剂直接作用于纹状体多巴胺受体，而不需要多巴胺能神经元进行转化、储存和释放，因而其疗效不易受到黑质多巴胺能神经元进行性丢失的影响，其次，这类药物直接刺激多巴胺受体而可减少不良反应。此外，多巴胺受体激动剂在体内不进行氧化代谢，不产生自由基或诱导氧化的反应应激。第一代多巴胺受体激动剂始于20世纪70年代，主要为左旋多巴的辅助药物用于晚期患者。半合成的麦角类衍生物2 ,5溴隐亭(bromocriptine)、麦角乙脲(lisuride)等，主要作于D2受体，培高利特(pergolide)即协良行，直接作用于D1和D2受体，其疗效维持时间较长，部分对溴隐亭失去反应的患者在改用培高利特后仍有效，阿朴吗啡类如阿朴吗啡(apo2morphine)，20世纪50年代开始用于抗帕金森病，其作用时间短，多采用皮下注射，也可肌内注射、口服和经皮给药，由于阿朴吗啡常诱发给药部位的皮肤损害，在美国已停用。虽然第一代多巴胺受体激动剂在改善左旋多巴疗效、减轻其运动不良反应方面确实起到了一定作用,但远未达到理想的标准，且有
