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1、2012年欧洲肿瘤内科学会临床实践指南：化疗药物外渗管理一、药物外渗定义：外渗是指任何液体（液体或药物）意外地渗出到人体周围组织内的过程。就肿瘤化疗而言，药物外渗是指静脉化疗药物意外地渗出到静脉穿刺点或动脉穿刺点的皮下或皮下周围组织内。外渗药物根 据它们的潜在危害可以分为“发疱性”、“刺激性”和“发疱性”（见表1）。一些“发疱性”的化疗药物可以更进一步的分为“与DNA结合”和“非与DNA结合”的药物。Allwood等研 究者将化疗药物分为起泡性、剥脱性、刺激性、炎症性和中性的等药物。表1根据潜在外渗伤害分类的化疗药物起疱性刺激性非起疱性与DNA结合化学成分烷化剂类三氧化神烷化剂卡莫司汀?门冬酰
2、胺酶氮芥异环磷酰胺博来霉素苯达莫司汀链脲菌素链脲菌素蒽环类药物氮烯咪胺氮烯咪胺多柔比星美法仑阿糖胞苷柔红霉素蒽环类（其他）磷酸依托泊苷表柔比星脂质体阿霉素吉西他滨伊达比星柔红霉素脂质体氟达拉滨其他（抗生素）米托蒽醌干扰素更生霉素拓扑异构酶II抑制剂白细胞介素-2丝裂霉素C依托泊苷氨甲喋吟米托蒽醌替尼泊甙单克隆抗体非核酸结合化合物抗代谢药物培美曲塞市永嘉生物碱氟尿嘧啶雷替曲塞长春新碱铂盐替西罗莫司长春碱卡铂三胺硫磷长春地辛顺铂环磷酰胺长春瑞宾奥沙利铂？紫杉类拓扑异构酶I抑制剂多西他奇伊立替康紫杉醇拓扑替康其他其他曲贝替定伊沙匹隆二、药物外渗发生率由于药物外渗事件集中上报登记机制的缺乏，可以获取的
3、药物外渗发生率的相关数据较少。相关报道的发 生率差异很大。在各种文献报道的药物外渗发生率在0.01%-7%之间。也有研究数据报道因为静脉输液程序的 改进、药物外渗的早期识别和外渗管理培训的开展等，外渗发生率正逐渐降低。一项单中心的回顾性研究数据 显示，2002年药物外渗的总体发生率较15年之前的发生率降低10倍以上（0.01% VS0.1%）。而从中心导管装 置中发生的化疗药物外渗的相关报道有限。三、药物外渗高危因素充分识别药物外渗的危险因素对减少在病人身上带来的风险是很重要的。为了预防逐渐增加的药物外渗发 生率，需要采取相关的预防措施；或在某些情况下，使用中心静脉导管是可以考虑的。这些危险因
4、素可以分为 “病人相关的危险因素”和“输液操作相关的危险因素”。表2病人相关及输液流程相关危险因素列表病人相关危险因素静脉置管和输液流程相关危险因素（外周静脉或输液港）血管细小且脆性大缺乏培训或缺少经验的医护人员血管硬化：由于此前多次使用化疗药物而导致重复多次穿刺置管突出但易滑动的血管（例如，老年人）置管穿刺处的条件不佳巳知疾病，或与改变或损害机体循环的一些疾病情 况，如雷诺综合征、晚期糖尿病、严重的周围血管 疾病、淋巴水肿或上腔静脉综合征血管流速高压力大存在出血倾向，血管通透性增加或凝血异常置管设备的选择、尺寸、钢制蝴蝶针肥胖导致外周静脉穿刺困难没有充分覆盖敷料或固定不佳存在感觉障碍导致病人
5、无法感知静脉化疗穿刺处出 现的异常改变中心导管植入不佳（置管过深，难以保护导管安全定位）由于存在交流障碍或者年龄小的婴幼儿阻碍了穿刺 处外渗情况的早期报告长时间静脉输液表3降低外渗风险的预防措施穿刺点：在穿刺之前，要寻找出最合适的穿刺点。如果一直存在穿刺困难，那么就需要考虑行中心静脉置管穿刺。以下是适合进行静脉穿刺的条件：a）前臂的大静脉血管适合作为静脉穿刺点的选择。b）静脉置管应避免在关节连接处进行穿刺。c）手臂内腕和下肢血管不应用于静脉穿刺。d）肘窝或手背静脉网不推荐作为静脉化疗用，尤其是起疱性的化疗药物。e）避免在有淋巴水肿的地方进行静脉置管。f）在乳腺癌根治术旁进行静脉置管任然是存在争
6、议的一个问题。 静脉置管：与导管类型相关的预防措施包括：a）带有钢翼的穿刺针（蝴蝶针）不能用于起疱性化疗药物输注时使用，因为穿刺钢针容易移位或刺穿静脉壁。b）要使用具有柔韧性的穿刺导管。c）若长时间的（如，12-24小时）静脉输注起疱性的化疗药物，高度建议使用中心静脉导管通路。 操作流程a）在穿刺完后，检查一下回血情况。然后，推注10ml的生理盐水，检查是否有外渗的征象。b）在连续静脉输注两种不同的化疗药物时，建议要间隔推注10-20ml的生理盐水进行冲管。c）在进行化疗之前，要确保静脉导管可见回血。同时在整个输液的过程要定时检查是否可见静脉导管有回血。d）持续监测静脉导管穿刺术的皮肤情况，定
7、时检查是否肿胀、疼痛、泛红或输液速度减慢。高度建议这样的检查操作要在所有药物静脉输注时施行。e）起疱性的化疗药物可以与另外一种快速静脉输液的液体并管进行。四、预防大多数药物外渗情况可以通过系统性的运用一些仔细的、标准的和循证的穿刺技术来避免。为了减少药物 外渗的风险，所有参与到细胞毒性药物的输注和监管过程的医护人员都应进行预防措施的培训。如果外渗情况 发生，要清楚认识到皮肤组织损伤的程度取决于药物的类型、药物的浓度、外渗的地方以及造成损伤的时间多 长，这是很重要的。五、诊断在化疗药物进行输注的过程中，医护人员要告知病人如果出现任何不舒适感觉、征象或不良症状时，要及 时报告医护人员。同时要让医护
8、人员保持警惕，及早识别外渗的征象。当在输注一种起疱性的化疗药物时，医 护人员应该要告知病人相关注意事项。如果任何特殊的征象或症状出现时，就应该怀疑发生药物外渗。起初，最常见的症状是：在穿刺点出现刺 痛、烧灼、不舒适/疼痛等感觉，和穿刺点发红的情况。之后，就会出现水泡，坏死和溃疡。如果化疗药物输注过程中，穿刺导管见不到回血、用注射器推注时存在阻力，或者输液速度变得 不流畅等征象存在，就应该怀疑发生药物外渗了。如果怀疑发生了药物外渗，那么静脉输液导管不应立即拔出，立即采取相关具体的保护措施。六、鉴别诊断如果怀疑发生了药物外渗，就应该进行鉴别性诊断评估。一些化疗药物，即使已经准确进行置管，也可以 引
9、起类似外渗的一些局部反应，这不应该与真正的外渗混淆了。类似外渗的一些局部反应包括穿刺点红斑或沿 静脉走向的红线，荨麻疹、局部瘙痒。那些可以引起这种类似外渗反应的化疗药物见表4.表4化疗药物可能引起的局部反应局部皮肤反应化疗性静脉炎天（门）冬酰胺酶Amsacrin顺铂Carmustin柔红霉素顺铂多柔比星氮烯咪胺表柔比星表柔比星氟达拉滨5-氟尿嘧啶（与顺铂一起连续输注）美法仑吉西他滨氮芥长春瑞宾七、外渗管理由于伦理方面的原因和无法收集足够试验研究病例，到目前为止还没有关于外渗治疗方法随机实验研究报 道。然而，很多药物外渗即使不处理，也仅仅造成轻微有限的伤害而已。只有拥有一个符合标准对照研究组的
10、对照研究才能使医生能清楚明确拮抗剂的效果。很多报道的药物外渗干预措施是没有经过验证证实的。在很多情况下，抗生素的治疗也同时进行着。这应 该要考虑到很多建议要追溯一种药物原始的注册登记，而那个时候要求证实疗效的相关限制较少，几乎没有。 一般干预措施无论何种化疗药物，早期的干预治疗是必须的。在此背景下，病人的宣教对早期快速识别药物外渗时很重 要的。在药物外渗一旦确诊后，一般的干预措施要及早开始（见图1）。为了达到那样目的，高度建议每个进 行药物化疗的部门要培训医护人员如何处理药物外渗的情况。同时，一个处理化疗药物外渗的的急救盒应该能 随时方便使用，里面包括指导方法、相关医疗耗材和拮抗药物等。此外，
11、一个包括护士、医生、肿瘤科医生和 外科医生的多学科评估也是应该同步进行的。特殊干预措施（拮抗剂）各种针对某些起疱性化疗药物外渗的局部注射药物的拮抗方法已经报到出来。我们要意识到很多方法是无 效的或者会对外渗皮肤区域造成更进一步损害。同时也要注意到很多这些拮抗药物是难以获得的或者最多的情 况是在欧盟很多国家这些拮抗药物是不能使用的。局部注射或局部应用糖皮质激素一项53例不同化疗药物外渗（其中21例时陈旧性的外渗和32例是新近外渗的）单组临床研究显示，多次皮 下注射氢化可的松然后配合局部外用倍他米松可以防止组织坏死、脱落，避免手术治疗。事实上，没有一个病 人需要进行外科手术清创，而且所有的陈旧性渗
12、出也最终得到治愈。治愈的时间取决于药物外渗的程度和药物 的类型。然而，在一项175例药物外渗病例的回顾性研究显示，46%的病人接受皮下糖皮激素治疗的病人需要进 行外科手术治疗，而那些没有使用的病人中只有13%的需要外科手术治疗，这样的结果表明皮下糖皮质激素治 疗是有害的。在这样的背景下，皮下注射肾上腺皮质激素是不被推荐。硫代硫酸钠盐酸氮芥是一种与DNA结合的起疱性的化疗药物，一旦发生药物外渗，会造成严重和长时间的皮肤溃烂。 在一些动物实验研究的结果显示，在盐酸氮芥外渗前或外渗后立即通过静脉注射硫代硫酸钠并不能拮抗其毒性。 然而，要是在外渗后通过皮下注射硫代硫酸钠则可以起到保护性的作用。因此，在
13、盐酸氮芥发生外渗情况的建议是立即皮下注射2毫升1/6摩尔浓度的硫代硫酸钠溶液，这种溶液可以通过将4毫升10%硫代硫酸钠和6毫升灭 菌注射用水混合获得；每外渗2ml的盐酸氮芥需要皮下注射1m l的硫代硫酸钠溶液来拮抗。二甲基亚砜二甲基亚砚（DMSO）是一种常见的可穿透皮肤表面组织的溶剂。这种化合物具有自由基的清除能力，能从 外渗区域内加速清除外渗的药物。尽管最初DMSO在动物模型研究的结果令人沮丧的；在上世纪80年代，一项前 瞻性试验显示，在20例蒽环类药物外渗患者中，其表现在蒽环类药物外渗管理中的有效作用。在外渗发生后， 将DMSO外用于外渗的皮肤区域，涂覆的面积大于外渗的2倍。这样的干预措施
14、每两天进行一次，总共进行14天。 结果显示没有任何病例发生皮肤溃疡，也没有需要进行外科手术治疗的情况。在1995年，一项包含144例研究病例的多种化疗药物不慎外渗后，将DMSO用于拮抗治疗的研究报道出来。外渗的药物包括多柔比星（n = 11）、表阿霉素（n = 46），丝裂霉素C（n = 5）、米托蒽醌（n = 13）、顺 铂（N = 44），卡铂（n = 6）、异环磷酰胺（n = 14）和fluouracil （n = 5）。在这些病人中，外渗区域2 倍的面积内，每10cm2的面积内外涂4滴的99%DMS O溶液，待自然干燥，不用任何敷料。每8小时外涂一次，总共 持续1周时间。84%的病人是
15、在发生外渗的第一个10min内开始外涂DMSO溶液。最后结果显示，只有1例病人在表 柔比星外渗后出现皮肤溃疡。这说明DMSO是蒽环类药物、丝裂霉素C或铂盐输液发生外渗时的一种局部治疗选 择。应该注意的是，DMSO99%可引起局部红斑，这可能会影响组织损伤的正确评价。而一些国家只有DMS。浓度 在50%能供使用。图1化疗药物外周线性外渗时采取的干预措施步骤右丙亚胺步骤1停止输液，保留穿刺导管在原位（主要是女性右丙亚胺已成功用于降低以蒽环类药物作为癌症基础化疗药物过程中的所产生的心脏毒性晚期乳腺癌）。该药物被认为是通过与自由铁离子结合、降低蒽环类铁化合物的形成以及随后形成的对周围心 明确外渗的药物类型脏组织有毒性 代活性氧合物，从而产生减少心脏脏毒性的作用。Langer等证实，在给药3小时后的小鼠药物渗出模型中，通过全身性运用右丙亚胺可预防蒽溃疡伤口的形成。皮下注射阿在原位的穿刺毒素药尽可伊达比星后立即
