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1、第二十四章 自身免疫性疾病及其免疫检测自身免疫耐受：正常情况下，机体能识别“自我”，对自身的组织细胞成分不产或仅产生微弱的免疫 应答，是维持机体免疫平衡的重要因素。自身免疫：在某些情况下，自身耐受遭到破坏，机体免疫系统对自身成分发生免疫应答。其发生是机 体免疫系统产生了针对自身成分的自身抗体或自身反应性T淋巴细胞（致敏T淋巴细胞）。由自身免疫应 答引起的疾病称为自身免疫性疾病（AID）。第一节 概述一、自身免疫性疾病的分类按受累器官组织的范围将自身免疫性疾病分为器官特异性和非器官特异性两大类。非器官特异性自身免疫性疾病中部分疾病的病变常累及多种器官及结缔组织，故又称这部分疾病为结 缔组织疾病或
2、胶原病。二、自身免疫性疾病的共同特征1可以有诱因，也可以无诱因，但多数病因丕清2患者以女性居多，并随年龄增加发病率有所增加。3有遗传倾向，已发现有些特定基因与自身免疫病的发病有密切关系。4. 血清中有自身抗体或体内有针对自身组织细胞的致敏T淋巴细胞。自身抗体在不同的自身免疫病中 有交叉和重叠现象。部分疾病有相关的特征性自身抗体。5疾病的重叠现象，即一个患者可同时患一种以上自身免疫病。6般病程较长，多迁延为慢性。病程中病情发展和缓解常反复交替，病情的严重程度与自身免疫调 节紊乱程度密切相关。7. 病理损伤的局部可发现有淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞浸润。8. 免疫抑制剂治疗多可取得较好的疗效。第二
3、节 自身免疫性疾病与免疫损伤发生自身免疫病的关键是机体产生了针对自身组织成分的自身抗体和致敏T淋巴细胞，并在体内发生 了自身免疫应答，导致自身组织细胞的损伤。一、自身抗原生物、物理、化学因素引起的自身组织细胞结构与成分发生改变，并能引起机体免疫系统针对这些自 身组织细胞成分产生免疫应答反应的抗原物质称为自身抗原（一）隐蔽抗原的释放体内某些组织成分，如精子、眼内容物、脑等，在正常情况下从未与免疫细胞接触过。因手术、外伤、 感染等原因破坏隔绝屏障，便与免疫系统接触。如自身免疫性交感性眼炎。（二）自身成分的改变 自身成分在受到物理因素（如冷、热、电离辐射）、化学因素（如药物）或生物因素（如细菌、病毒
4、等）作用后，其抗原性发生变化。改变的自身成分刺激免疫系统引起自身免疫应答。如变性的IgG可刺激机体产生抗变性IgG抗体（类风湿因子），引起类风湿关节炎。临床上使用某些 药物后，可改变血细胞表面抗原性，引起自身免疫性溶血性贫血或粒细胞减少。（三）共同抗原引发的交叉反应 某些细菌、病毒与正常人体某些组织细胞上有相类似的抗原决定簇，针对这些细菌、病毒抗原决定簇 产生的自身抗体和致敏淋巴细胞可与自身组织细胞发生交叉反应，引起自身免疫性疾病。如A型溶血性链球菌的多种抗原蛋白与人心肌内膜和肾小球基底膜有共同抗原。柯萨奇病毒感染激发 的免疫应答可攻击胰岛的B细胞引起糖尿病。二、免疫调节异常（一） 淋巴细胞旁
5、路活化 识别自身成分载体决定簇的Th细胞处于耐受状态，识别外来抗原载体决 定簇的Th细胞能被激活发生反应，故外来抗原可辅助B细胞产生免疫应答，即称为Th细胞旁路活化，从 而引发自身免疫应答。（二）名克隆刺激剂的旁路活化 某些多克隆刺激剂如EB病毒和超抗原，可激活处于耐受状态的Th细 胞或者直接向B细胞发出辅助信号刺激其产生自身抗体，引发自身免疫应答。（三）辅助刺激因子表达异常免疫活性细胞的激活，除与抗原肽识别外，还须有两细胞间辅助刺激因子的相互作用。如APC表面辅 助刺激因子的异常表达，便可激活自身免疫应答的T细胞。此外，Thl细胞功能亢进可促进某些器官特异性自身免疫病的发展，如1型糖尿病（D
6、M1）和多发性硬 化症（MS）。Th2细胞功能过高，易活化B细胞产生自身抗体，介导某些全身性自身免疫性疾病，如SLE 的发展。（四）自身致敏T细胞与自身抗原应答T淋巴细胞被自身抗原致敏，当再次遇到相同的抗原时，发生的免疫应答反应可引起自身组织细胞损伤。 常见的致敏T淋巴细胞主要有两类：CD4+Th 1细胞；CD8+CTL细胞。三、遗传因素人类的自身免疫性疾病常有家族遗传倾向。DR3:重症肌无力、系统性红斑狼疮（SLE）、胰岛素依赖型糖尿病。B27 :强直性脊柱炎。DR4:类风湿关节炎、寻常性天疱疮。DR5 :桥本甲状腺炎。HLAIII类基因中补体C4基因的缺失、Fas/FasL的基因缺陷：SL
7、E。第三节 常见的自身免疫性疾病一、由II型超敏反应引起的自身免疫性疾病自身抗体（IgG、IgM类）与相应的自身组织细胞表面的抗原结合后，可通过四条途径破坏细胞：激 活补体，形成攻膜复合体，最后溶解细胞；通过Fc和Cab调理促进巨噬细胞吞噬破坏靶细胞；通过ADCC 作用破坏靶细胞；刺激淋巴细胞功能的异常表达。常见由II型超敏反应引起的自身免疫性疾病如下：（一）抗血细胞表面抗原的抗体引起的自身免疫性疾病1. 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）AIHA的特点是：体内出现抗红细胞自身抗体，抗人球蛋白试验阳性；红细胞寿命缩短。 红细胞抗体根据其性质可分为三类： 温抗体：为IgG, 37C可与红细胞结合，
8、但不聚集红细胞，可引起自身免疫性溶血性贫血； 冷凝集素：为IgG,在低温时能与红细胞结合，使其凝集。常引起冷凝集素综合征（CAS）； DonathLaidsteiner抗体：属于IgG,此抗体在低温时先与两种补体成分结合，当温度升高至37C 时，引起补体连锁激活，导致溶血，临床上出现阵发性冷性血红蛋白尿症（PCH）。PCH的发生常与继发于三期或先天性梅毒有关；某些儿童或年轻患者在有些病毒感染后，也易发生PCH。 2免疫性血小板减少性紫瘢（ITP）ITP患者血清中存在有抗血小板抗体，该抗体可以缩短血小板的寿命。ITP根据病因和临床表现可分为 特发性免疫性血小板减少性紫癜（无明显诱因）和继发性免疫
9、性血小板减少性紫癜（有明显病因，或在一 些原发病基础上发生血小板减少）。（二）抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫性疾病1. 重症肌无力（MG）:患者体内存在神经肌肉接头乙酰胆碱受体的自身抗体。最先出现的症状是眼肌 无力，进而累及机体的其他部位，常呈进行性加重。2. 毒性弥漫性甲状腺肿：有抗促甲状腺激素受体（TSHR）的IgG型自身抗体。可刺激甲状腺激素持续 分泌，造成甲状腺功能的亢进。（三）细胞外抗原的自身抗体引起的自身免疫性疾病1. 抗肾小球基底膜肾炎患者血液中可检测到抗肾小球基底膜W型胶原抗体,该抗体的效价与肾组织损 害的严重程度呈正相关。由于肺泡基底膜与肾小球基底膜有共同抗原，所以该抗体可
10、同时作用于肺组织。 即肾小球肾炎与出血性肺炎同时发生。2. 抗肾小管基底膜（TBM）肾炎抗肾小管基底膜抗体常出现于抗肾小球基底膜肾炎患者中，并伴有肾 小管间质性肾炎。二、自身抗体免疫复合物引起的自身免疫性疾病（一）系统性红斑狼疮（SLE） 是一种累及多器官、多系统的小血管及结缔组织疾病，易发于年轻女 性，病程中往往复发与缓解交替出现。患者体内可产生针对核酸、核蛋白和组蛋白的抗核抗体及其他自身 抗体。这些自身抗体与相应抗原结合形成的免疫复合物沉积在机体的多个组织器官上，激活补体，造成多 器官的慢性炎性损伤。（二）类风湿关节炎（RA）患者体内产生的变性IgG作为自身抗原刺激免疫系统产生多种抗变性I
11、gG的自身抗体，即类风湿因子 （RF）。变性IgG与类风湿因子结合，形成的免疫复合物沉积于关节滑膜等部位，激活补体，在局部引起 慢性渐进性免疫炎症性损害，部分病例可累及心、肺及血管等。（三）干燥综合征（SS）该疾病抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体通常为阳性。（四）多发性肌炎（PM）及皮肌炎（DM）Jo-1. Mi抗体主要见于多发性肌炎，而PM-1及Ku多见于多发性肌炎与硬皮病的重叠。（五）硬皮病（Scl） 75%的PSS患者有抗核抗体阳性，80%95%的局限性硬皮病患者抗着丝点抗体 阳性。抗Scl70抗体是PSS的特异性抗体。三、T细胞对自身抗原应答引起的自身免疫性疾病（一）1型糖尿病（
12、DM1） APC和CTL相互作用产生的IL1B和NO可使胰岛B细胞表达Fas，激 活的CTL表达FasL，使表达Fas的B细胞受到破坏。患者体内产生了针对胰岛B细胞的CD8+CTL，并对 胰岛B细胞发生免疫应答，损伤胰岛B细胞，使其最终丧失分泌胰岛素的功能。（二）多发性硬化症（MS）MS的发生与髓鞘碱性蛋白（MBP）作为自身抗原致敏Th细胞，当Th细胞进入中枢神经系统后，再次与 MBP接触而发生免疫应答反应，导致脊髓鞘破坏，引起疾病。同时，该病的发生与患者淋巴细胞上Fas/FasL 信号表达异常密切相关。第四节 常见自身免疫性疾病的自身抗体检测一、自身抗体的特性某些自身抗体因对疾病的判断具有高
13、度特异性；有些自身抗体与疾病的活动性有相关性； 因此，测定自身抗体有助于自身免疫性疾病的诊断，并对判断疾病的活动程度、观察治疗效果、指导 临床用药具有重要的临床意义。二、抗核抗体的检测与应用抗核抗体（ANA）是一组将自身真核细胞的细胞核成分作为靶抗原的自身抗体的总称ANA主要是IgG, 也有IgM、IgA和IgD。其无器官和种属特异性。ANA主要存在于血清中，一也可存在于胸腔积液、关节滑膜 液和尿液中。ANA在未治疗的SLE患者中的效价较高，在大多数自身免疫性疾病中均可呈阳性，正常老年人 也可有低效价的ANA。ANA阳性并不一定患有自身免疫性疾病。ANA有多种类型。目前按细胞内分子理化特性与抗
14、原分布部位将ANA分为四大类，即抗DNA抗体、抗组蛋白抗体、抗非 组蛋白抗体和抗核仁抗体。抗核抗体效价与自身免疫性疾病的临床活动性无关。（一）检测方法间接免疫荧光法（IIF）作为总的ANA筛选试验。IIF检测目前最常用Hep2 （人喉癌上皮细胞）细胞作 为抗原。培养HEp2细胞作为抗原固定于载玻片上，与受检血清反应，形成IC,此时再加入FITC标记的抗 人IgG,在荧光显微镜下可观察。（二）常见的ANA荧光图形及临床意义1. 均质型（H）细胞核均匀着染荧光，有些核仁部位不着色，分裂期细胞染色体可被染色出现荧光。 与均质型相关的自身抗体主要有抗不溶性DNP抗体，以及抗组蛋白抗体、抗dsDNA抗体
15、。高效价均质型主要见于SLE患者，低效价均质型可见于RA、慢性肝脏疾病、传染性单核细胞增多症或 药物诱发的狼疮患者。2. 斑点型（S）细胞核内出现颗粒状荧光，分裂期细胞染色体无荧光显色。主要为抗核糖体核蛋白颗粒 抗体，如抗Sm、抗Ru1 RNP、抗SSB/La等抗体。高效价的斑点型常见于MCTD （混合性结缔组织病），同时也见于SLE、硬皮病、SS等自身免疫性疾病。3. 核膜型（M）又称周边型，荧光着色主要显示在细胞核的周边形成荧光环，或在均一的荧光背景上核 周边荧光增强：分裂期细胞染色体区出现荧光着色。相关抗体主要是抗dsDNA抗体。高效价的周边型几乎仅见于SLE，特别是活动期SLE,其他自身免疫疾病很少见周边型，因此周边型对 SLE的诊断价值极大，且提示病情活动。4. 核仁型（N）荧光着色主要在核仁区，分裂期细胞染色体无荧光着色。主要是抗核仁特异的低分子量 RNA抗体，抗RNA聚合酶一1抗体、抗U3 RNP抗体、抗PMScl抗体。核仁型在硬皮病中出现率最高，尤其是高效价核仁型对诊断硬皮病具有一定特异性。（三）抗双链DNA抗体的检测方法抗dsDNA抗体与细胞核的反应位点是位于DNA （外围区）脱氧核糖磷酸框架上。检测抗dsDNA 抗体最 特异和最敏感的方法是用马疫锥虫或绿蝇短膜虫作为抗原基质进行间接免疫荧光
