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1、药品注册生产现场检查的准备各位参会代表，大家上午好！很高兴在新年开始之初有机会和大家就药品注册生产现场检查的相关问题进行面对面的沟通。接下来我想介绍两个方面的内容：1.药品注册生产现场检查程序2.企业如何准备现场检查从以下三个方面来介绍。一、认证管理中心如何开展现场检查药品注册生产现场检查是药品注册的一项新措施，主要是为了查清药品注册管理办法第63条规定的药品申请人申报并经审评中心核定的生产处方和工艺批量生产的可行性，并保证药品注册生产现场的活动符合GMP及其它相关法律法规的规定。刚才刘主任的讲话中已经对此进行了详细的阐述，此处就不再赘述了。二、检查具体要求及企业如何准备检查1、生产现场检查所
2、涉及活动与资料的真实性真实性问题是一个整体的感觉，在检查过程中会对企业的整体真实性做出判断。其真实与否的判定依据也就是通过收集证据来证明的。取证是证明药品申请人申报并经审评中心核定的生产处方和工艺在批量生产中可行性的重要手段，同时也是证明检查组和认证中心的检查结论是否正确的重要手段，这在药品申请人对检查结论有严重意见分歧和药品上市后出现重大药害事件，特别是在需要追溯现场检查实况，需要证明检查组和认证中心的结论是否正确时十分必要。因此，我们规定了有关的影像取证程序。主要通过对生产现场检查的具体场所、具体设备的图像和录像资料来比对检查时的情况与出现纠纷或责任追究时的现况，用以证明检查是否存在问题。
3、除拍摄图像和录影资料外，还可以采用多种方式、方法结合来获得对检查品种的真实性信息。例如：从样品的稳定性试验入手来对药品的研制工作的真实性进行复核。加速试验六个月，长期试验一年，进行的工作基本是成峰值出现，检察员可以通过查看涉及稳定性试验的人员是否固定，前后时间是否吻合。来证明工作的真实性。检查还可以结合现场设备、仪器的购买及安装时间来帮助核对一些信息的真实性及可靠性。总之，现场检查是一项十分严肃的工作，我们会在工作中承担起应负的责任。所以，申请企业在准备相关研究活动和资料的真实性的问题上，一定要配合提供产品在研发过程中所使用的设备、仪器，参与的人员信息等详细的可追述的记录，但千万不要为了应付检
4、查抄写、补写假记录，要实事求是，切不要弄虚作假、弄巧成拙。2、生产批量与其实际生产条件和能力的匹配性此处我想强调一下生产批量。生产批量应尽可能是一个或几个具体的值，如表述为批量：XX KG或XX瓶或袋。可能有人要问，为什么要这么要求呢？实际上批量可以说是产品质量、可控的核心和根本。没有固定的批量要求，就没法从根本上保证质量。有些企业在根据市场需求来随意的调整批量，实际上这是对产品不负责任的做法。企业所作的验证等支持工作都应是围绕着固定的且是日常生产所用的批量进行的，才能保证生产过程的重现性和稳定性，同时所作的验证等工作才真的有意义。因为批量不固定，每次的生产过程就不固定，不利于管理。没有固定的
5、控制参数，发生了偏差也无法及时发现。举个简单例子：生产葡萄糖注射液，批量是2吨和5吨所面对的问题能完全一样吗？首先配料量就不同，配液时的溶解相关的参数，如：加水时间，搅拌参数等可能会有小的差别；在溶液过滤、灌装阶段产品本身所面对的过程和所需时间就更不一样了；到灭菌环节，溶液在等待灭菌所花费的时间也不会一样。所以本来看似一样的生产工艺，一样的生产设备，产品批量的变化，产品所面对的质量风险是不同的。所以我们的验证等相关的支持工作，就是要围绕着实际生产的批量来进行，才能帮我们证明产品的均一性、稳定性和安全性。当企业要提供一个范围值时，一定要有合理的解释和整体分析来阐述原因。检查会围绕范围值进行仔细的
6、检查和评估其可行性和匹配性。同时企业的相关验证工作及设备的可操作范围的设计也要满足要求。匹配性，顾名思义就是考察申报工艺与现有的设备、人员等实际情况的相符性。例如：设定的批量要与配液罐本身的容积及操作范围相匹配，配液罐的工作范围是500L-2500L的话，批量就不可能选择300L-3000L。另一方面如果在设备确认资料中只对1000L-2500L进行了确认的话，那么批量的选择范围也要与之关联、匹配起来。批量生产的整体连续生产操作的可行性与匹配程度。例如：易染菌的注射液品种，经验证证实最大的灌装制程时间是24小时，那么如果配液的范围与灌装机的速度与灭菌设备结合起来就一定要合理，反之就是不匹配。总
7、之，对于生产企业来说批量的设定是一个十分严肃的问题，批量的改变直接影响到产品的安全性和有效性。故企业在生产批量的选择及说明上一定要认真地、并从产品的质量风险角度进行合理的评估。切不可流于形式随意切换生产批量。从事药品注册现场检查批的生产和检验人员是否都有相应的培训和考核与生产或检验的工作相匹配，可以抽查一些工作人员的培训记录，并当面进行部分项目的问答考核来判断。实验室要有相适应的分析设备与所监测的项目相匹配。特别注意：实验室从事稳定性试验或检查批检验人员的培训考核机制，如果从事分析方法验证的实验室和从事稳定性试验工作/日常检验工作的实验室不同，则需要检查分析方法的转移和确认工作。从事生产的人员
8、也要有相应的培训和考核，以证明人员能够从事药品注册现场检查批的生产工作。现场检查还需要核对生产工艺规程与批生产记录的一致性，特别是规程和批生产记录之间的语言、数字方面的相互转化。在检查批生产记录时应该更加关注的是正在生产批的参数设定与已经完成生产批的参数之间的对比，如果不同，是否有相关的评估。否则容易只注重字面意义上的简单核对，忽略了真正重要的信息和问题。关于人员和批生产记录的匹配性问题，企业最好提前把所有的涉及文件找好、理清，以帮助检查员更顺利地开展工作。3、批量生产和质量控制过程与核定的处方、工艺、原辅料和直接接触药品的包装材料来源、质量标准的一致性；这里重在考察物料与申报物料的一致性，众
9、所周知物料的变化会直接影响产品的质量。有的企业可能会在等待批准过程中更换物料供应商，这需要企业作相关的评估和验证工作以证明变更对产品质量的影响。评估的关键在于评估变更后产品和临床实验样品相比的质量差异，是否具有生物等效性。这里应注意的是关于物料来源、物料级别、质量标准的变化，企业一定要报给审评中心并得到核准，否则会影响现场检查工作的顺利进行。4、设备、工艺验证数据对关键工艺参数的支持性；这里重在考察使用设备与申报设备的一致性，设备的变化会直接影响产品的质量。有的企业可能会在等待批准过程中更换设备，这需要企业作相关的评估和验证工作以证明该变更对产品质量有无不良影响。需要通过企业自身的变更体系来进
10、行。国外的企业会在变更关键设备时根据具体情况来评估需要进行的验证工作，有的关键变更会导致重新进行生产验证。在检查中也需要观察企业对改变的控制的评估是否全面，产品质量是否真的在变更前后有区别。还需要特别说明的是设备要适应所生产的产品特点，例如：光敏性的产品，要在能避光的容器和操作环境校进行，胶囊灌装等对湿度较敏感的操作过程要有相应的环境控制。5、避免交叉污染措施的可行性（包括清洁方法效果验证数据）；具体的生产设备和生产区域特别是补尘设备、中间物料存放区等关键的可能出现交叉污染或混淆区域的现场状况。是否有相应的软件和硬件的配套设施来防止新产品对已有产品产生的不良影响。重点看企业是否能够较科学的评估
11、新产品对整个系统的影响。清洁验证这里需要详细探讨，因为引入了新的产品可能会带来新的交叉污染的可能。分以下几种情况分别讨论：1.新产品专用生产线，活性成分的污染可能性较低，需要评估残留清洁剂（如果使用的话）、消毒剂及微生物污染的风险；2.新产品与老产品共用生产线，活性成分的残留量须评估，要充分考虑其溶解性和毒性及现有产品相关特性，以评估出谁是最坏情况。当然残留清洁剂（如果使用的话）、消毒剂及微生物污染也需要评估；3.新产品新生产线，需要建立完整的清洁验证程序和计划。总之，防止交叉污染是应该主要考虑的问题。对于现场检查批的清洁验证问题要注意下面几点：1.清洁验证分析方法的建立，要求企业建立完整的已
12、经验证过的清洁验证的分析方法，特别是相关所涉及表面/材料和不同取样方法及回收率数据。2.清洁程序，企业应有经批准的清洁标准操作规程。3.生产完现场检查的批次后如何确认残留的污染？衡量企业是否有完整的建立好的清洁验证体系，去评估新产品对整个体系的影响。在检查时，企业的清洁验证工作可能正在同步进行中，但要保证相关的分析准备工作已经完成，且共线生产的其他产品不能因此受到影响。6、本品种生产过程药品GMP符合性；主要看GMP相应的软件系统是否健全，特别是几个关键系统如：HVAC系统、水系统的确认和日常的环境、水等重要系统的监测和控制。以及是否存在变更控制、偏差处理、超标数据（OOS）调查等工作。企业在
13、准备这点时，应该注重新产品与整个体系的融合，从整体角度来进行准备。7、以上所有方面的证据资料。验证、确认的资料是最重要的一部分。首先是设备验证资料，这里主要涉及生产设备，实验室仪器已在刚才提到过，这里不再赘述。生产设备，使指关键的参与产品制造的设备，也就是重点拍照的设备。他们关系到真正的产品质量，所以需要提供相关的验证/确认资料。如片剂生产中的制粒、混合、压片设备；液体制剂中的混合、灌装、灭菌设备；半固体制剂中的混合、乳化、灌装设备。检查中特别需要注意的是关键设备的使用参数范围，是否在验证过程中被验证所包含。例如：温度、湿度、转速、压力、时间等。具体实例：制粒混合中的终混步骤的混合时间和转数都
14、是关键参数，要注意其参数设定的依据与工艺规程一致性，还要注意参数是否落在混合设备确认过的参数范围内。还需要指出的是，无菌产品的灭菌工艺和无菌灌装工艺验证工作必需要在现场检查前完成。对于最终灭菌的产品，工艺验证要采用商业用灭菌柜来进行的，这样能够更科学地证明其有效性。企业的验证还应包括相关产品的最坏情况测试如：灭菌柜最大装载、最小装载的验证状况。若企业对F0值或无菌保证水平方面有疑问的话要与审评中心联系。总之企业在配合我们生产现场检查时，提供的资料越全面，越真实越有利于现场检查工作的进行。三、确保生产现场检查不泄密方面我们中心做了哪些工作。为了确保生产现场检查工作的严肃性我中心特设置了一系列的保
15、密制度，来保证所有与生产现场检查相关的资料不会外泄.其中包括：所有接触到药品注册生产现场检查相关资料的人员均必须与认证中心签署保密协议；药品注册生产现场检查资料按国家规定的保密级别管理，主要有：审评中心转来的纸质资料（书面告知材料和技术资料）和电子资料的运转、使用和保存应处于受监护状态；检查组长或检查员到认证中心领取生产现场检查组所用资料应办理领取手续，资料确认后领取人与经办人应共同把资料封签；检查组所用资料每天检查开始前启封，当日检查工作结束后，所有检查组所用资料和形成的检查资料（包括检查记录）及检查用设备（包括计算机）由检查组共同封存到配备的行李箱中，所有检查资料、检查设备应当由检查组同封同启。我们把保密工作做好，企业也不用故意申报假的工艺。最后，也请企业在准备现场检查工作的同时也对我们的工作提出宝贵的意见和建议。谢谢大家！- 8 -
