涂层技术在体外循环装置中的应用及意义

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1、涂层技术在体外循环装置中的应用及意义【关键词】涂层技术;体外循环;人工材料1963年Gott等人1首次制成肝素涂层，其抗凝特性得到肯定。肝素涂层技 术的发明最初仅是为改善体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)引起的凝血反 应，但随着研究的进展，人们发现肝素涂层还具有抑制血液成分激活，减少炎性因 子释放等特性，能显著缓解CPB后的炎性反应2-5,涂层技术因而成为减少心脏 术后炎性反应的一项热点。目前市场上已有多种肝素涂层产品，其成分和原理不尽 相同。同时，各种非肝素涂层的其他涂层技术也在积极研制或已投入临床使用，它 们的性能与肝素涂层相比较各有千秋。1肝素涂层技术1.1

2、 Duraflo II涂层(Bax ter Inc.)主要成分为肝素-卞烷胺-氯化物复合 物，系离子键结合方式。Duraflo II涂层能减少纤维蛋白原的吸附，继而避免血小板激活、黏附和 清除;与抗凝血酶III相互作用，阻止XHa因子及激肽释放酶启动血液接触反应，抑 制凝血、纤溶与补体系统活化，最终缓解机体炎性反应;在CPB环路中与血液接 触，形成稳定的双层生物相容性表面，结构与人体内皮表面相似。1.2 Carmeda Bioac tive Surface 涂层(CBAS)(Med tronic Inc.)主要成 分为肝素分子和亲水性基质层，系“端点附着”的共价键结合方式。CBAS 涂层的肝素

3、成分具有抗凝特性和生物相容性，并与血管内皮细胞一 样带负电荷;“端点附着”的结合方式保证肝素分子的活性位点能自由参与生物反 应;亲水性基质层与材料表面连结紧密，避免肝素分子从表面脱落。1.3 Bioline Coating 涂层( Jostra/Bentley Inc.) 主要成分为高分子 量肝素Liquemin(Hoffman La-Roche)和固化多肽分子(Safeline涂层)，结合方式 为共价键和离子键结合。Bioline 涂层将固化多肽分子均匀覆在材料表面，支持肝素分子发挥生理 效应，并作为肝素分子与材料表面相连的“桥梁”;肝素和多肽之间同时存在共价 键和离子键，既保证了肝素分子的

4、连接稳定性，又保护了肝素分子的活性基序;固 化多肽创造出连续性表面，接近天然内皮表面。1.4 Corline涂层(CHS)(Corline Systems AB)主要成分为大分子肝素共 轭体和一种特殊的连接分子，结合方式为共价键结合。Corline 涂层中的大分子肝素共轭体是由70个肝素分子连结而成的一条 输送链，含有大量的阴离子基团，能与任何阳离子材料表面紧密结合;线性的聚胺 分子为肝素共轭体的稀释液，保证了肝素共轭体与材料表面的平整结合，使得多数 肝素分子链朝向血液界面，在血液中自由发挥抗凝效应。1.5 Trilium Bio-passive Surface 涂层(TBS)(Avecor

5、Inc.) 主要成分 为肝素分子，硫酸盐/磺酸盐基团，聚氧化乙烯(polyethylene oxide，PE0)和亲水 性基质层，结合方式为共价键结合。TBS涂层中肝素分子的活性结合位点能自由参与生物反应;硫酸盐/磺酸盐 基团与功能层合为一体，类似带负电的血管内皮系统；PEO链具有极强的亲水性， 能在血液与材料表面之间建立起一层绝缘水层，阻止细胞和蛋白质附着;亲水性基 质层与材料结合紧密，避免涂层脱落。2非肝素涂层技术2.1 X Coa ti ngTM(Terumo Inc.)又称PMEA涂层 主要成分为聚2-甲氧基 丙烯酸(PMEA)。PMEA是无肝素成分的生物相容性聚合物涂层。其同时具有亲

6、水性和疏水 性的双重特性，因而既能结合各种材料形成新的表面，又能减少蛋白质变性及血小 板黏附;PMEA与材料的接触面呈疏水性，与血液的接触面呈亲水性，血液中的水分 子在涂层的亲水界面中聚集，形成结晶结合水层，从而抑制血液成分的激活。2.2 Mimesys涂层(Ph.I.S.I.O, SORIN Inc.)主要成分为磷酸胆碱(PC)，甲基丙烯酸，月桂基链。Mimesys涂层的设计灵感来自Zwaal等人6的发现，即红细胞膜的双层 脂质呈极性分布，外层脂质呈电中性，含有磷酸胆碱，具有抗凝特性。Chapman等 人首次成功将甲基丙烯酸-磷酸胆碱/月桂基-甲基丙烯酸共聚物与合成材料结合， 模拟了细胞膜外

7、层，阻止了蛋白质黏附以及黏附的蛋白质(主要是白蛋白)不发生变 性。2.3 SMARxT涂层(Cobe Inc.)主要成分为硅/己内酰胺共聚物。SMARxT涂层的作用原理可能与改变蛋白质的结合位点有关。纤维蛋白原 含六个血小板激活位点6-8，纤维蛋白原接触疏水性材料后，其中三个位点与材 料表面结合，其余位点表达并激活血小板;纤维蛋白原接触改良的亲水性材料后， 黏附减少，但较弱的激活位点与材料表面结合，较强的激活位点表达，更强烈地激 活了血小板。SMARxT涂层结构为亲水域和疏水域相嵌合的微域结构，可与纤维蛋 白原的所有激活位点结合，从而避免血小板及蛋白质的活化。2.4 Safeline涂层(Jo

8、s tra/Ben tley Inc.)主要成分为固化白蛋白，通 过范德华力与材料表面结合。Safeline涂层具有生物惰性，范德华力结合使涂层表面光滑平整，并呈 亲水性，抑制了血浆蛋白质黏附，阻止血液级联反应进行。2.5 Softline 涂层(Jostra/Bentley Inc) Softline 涂层是将 Safeline 和Bioline两项技术相结合的一种新型生物惰性涂层，能有效降低材料与血液接触 时的表面张力，减少细胞黏附和活化。3涂层技术的优缺点各种涂层技术因为制作工艺的差异，其性能、价格及应用范围互不相同， 各有优劣。总的来说，没有一种涂层技术在所有方面均优异于其它技术，见表

9、1。4涂层产品的临床使用效果和市场前景表1不同涂层技术在性能、价格、应用以及临床科研文献数量上的差别名称性能 价格 应用临床科研文献Duraflo II涂层 有肝素活性;使用期 间可发生 较低，所有体外循环装置(包括HSVR);大量部分脱落(56.615.4 min)9;无附加费用提供涂层插管(RMI);氧合器竞争力使用白蛋白会降低涂层性能 小(Spiral Gold)，中国市场无销售CBAS涂层有高生物活性及肝素活性；尚无资料 较高提供“末端到末端(tip-to-tip)”大量显示在使用期间发生涂层脱落涂层的 闭合系统;硅材料不能被涂层Bioline涂层 有肝素活性；尚无资料显示在 较高 欧

10、 洲外销售渠道局限有限使用期间发生涂层脱落Corline涂层 有肝素活性；尚无资 料显示在较高 涂层浓度与抗凝能力可通过重复有限使用期间发生涂层脱落加工 实现，以满足不同需求;涂层过程要求材料表面带阳离子TBS涂层 有肝素活性；尚 无资料显示在较高 不提供涂层离心泵;不提供 较多使用期间发生涂层脱落涂层静 脉及心切开储血袋PMEA涂层无生物活性及肝素活性较低无“末端到末端”涂层 产品；较多不提供涂层插管及心肌保护产品Mimesys涂层 无肝素活性，有亲水性 较高 提供小儿CPB装置；有限提供完全涂层的闭合系统(CPB.O)SMARxT涂层 无生 物活性及肝素活性，有亲水性无附加费用 不提供涂层

11、插管及离心泵 有限 Safeline涂层无肝素活性，有亲水性；尚无资料显示较低仅提供涂层氧合器有 限在使用期间发生涂层脱落Softline涂层 具有Safeline和BioLine涂层的性能 较高尚无临床资料注：HSVR： hard shell venous reservoir肝素涂层在非临床试验中表现出良好的生物相容性，如抑制凝血纤溶反 应，减少补体和细胞因子释放，保护血小板结构功能，缓解中性粒细胞激活2- 5。其在临床试验中也同样表现出良好的生物相容性。Stammers等人7综合分析 了肝素涂层的各项评估数据，结果表明肝素涂层有效改善了临床结果。Omar等人8采用Meta分析法整理了 41

12、项随机试验，结果显示，在心脏手术中使用肝素涂 层的体外循环装置，患者预后明显优于使用无涂层装置的人群，反映为红细胞输注 量的减少，再次开胸手术率下降，平均通气时间及平均入ICU时间缩短。不同的肝 素涂层产品相比，临床使用效果差别不大9-15，见表2。PMEA涂层的生物相容性在动物试验16-17及临床研究18-19中均得到 肯定。Gunaydin等人20发现，PMEA涂层可显著减少术后出血，主要归因于血小 板数量和功能的维持。Eisses等人21在小儿先天性心脏病手术中使用PMEA涂层 的CPB装置，涂层组的术后引流量明显减少。PMEA涂层与肝素涂层相比，减少血 浆蛋白质及血小板吸附的功能可能更

13、强17，22-23;肝素涂层可降低组织型纤溶酶 原抑制剂(tPI)活性24，而PMEA涂层并不具备这项特征;用于左室射血分数低 (EF0.40，心脏超声检查)的患者，肝素涂层抑制中性粒细胞活化较PMEA涂层更明 显22。SMARxT涂层明显能降低抗炎促炎因子的变化幅度25-26。除此以外， SMARxT涂层还能抑制蛋白质吸附，避免补体激活，减少细胞聚集27，抑制血栓 形成，保护血小板25, 28，在改善临床结果方面效果不明显25-29。Bhuije等 人30曾比较SMARxT涂层与肝素涂层的优劣，发现两者均能明显增加血小板聚 集，且SMARxT涂层的效果似乎更明显;但在中性粒细胞保护方面，肝素

14、涂层的作 用显著，而SMARxT涂层的作用不大。Mimesys 涂层能减少溶菌酶与补体吸附31-32，抑制纤维蛋白附着32- 33，稳定血小板数量及功能34-35,从而改善临床结果。Safeline涂层的功效 似乎不明显，在减少术后并发症方面远不如肝素涂层36。Softline涂层的临床 使用情况还未有文献报道。见表3。表2部分肝素涂层产品间的比较作者 杂志(发表日期)取样 比较产品 结论Flom-Halvorsen等人11 Perfusion (2002) 40名成人，择期首次行Duraflo II涂层和 两者在影响心脑损 伤上冠状动脉旁路移植术(CABG)CBAS涂层没有明显差异;CPB末

15、Duraflo II涂层组 神经特异性烯醇酶(NSE)水平稍高Ovrum等人9 J Thorac Cardiovasc 1336名成 人，行CABG两者在改善临床结果上Surg (2001)没有显著差异Svenmarker 15 Eur J Cardiothorac 300名成人，低危，两者在临床结果及神经Surg (2001)择 期行CABG损伤上没有显著差异，Duraflo II在减少失血输血上更有效Ovrum等人 10 J Thorac Cardiovasc 67名成人，择期首次行CABG在减少补体激活和乳铁 Surg(1995)蛋白释放上CBAS涂层更有效Hoel等人12 Perfus

16、ion (2004) 30名 成人，低危，两者在影响炎性反应上择期行CABG或换瓣术差异很小van den Goor J 等人13 Eur J Cardiothorac 71 名成人，择期行 CABG Duraflo II涂层 和两者均能减少CPBSurg (2004)TBS涂层引起的炎性反应，但未改善术后急性期 反应Palanzo等人14 Perfusion (2001) 60名成人，择期行CABG CBAS涂层和 两者在保护CPB期间TBS涂层血小板数量上均有效表3 部分肝素涂层与非肝素涂层产品间的比较作者杂志(发表日期)取样 比较产品结论Kutay等人22 J Card Surg (2006) 36名成人，左室功能不良，BioLine涂层和BioLine涂层在抑制围术首 次行CABGPME