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1、药物性长QT综合征自从1976年病人自控镇痛(PCA)泵问世以来，在尔后不断发展过程中，其 安全性、有效性以至副作用发生率等方面均反映了疼痛治疗的一大进步。众所周 知，术后镇痛尤其 PCA 常常采用小剂量氟哌利多防治术后因应用镇痛药、其他 药物或者手术本身刺激所致的恶心呕吐卓有成效。2001年12月5日美国食品药物管理局(US Food and Drug Administration, FDA)就应用氟哌利多发生心源性猝死一事发出“黑匣子(black box)”警告，规定只 有在其他一线镇吐药无效时才考虑使用氟哌利多；并提出应用氟哌利多后须要 12导ECG持续监测23h。英国药品控制署(UK
2、Medicines Control Agency)也同 时发出用药安全信息。消息传出，届时引起国内外学者密切关注。据相关报道， 氟哌利多等具有引起 QT 间期延长，导致尖端扭转型室性心动过速的潜在作用， 即使2.5mg乃至1mg也可以诱发。本文仅就QT间期延长及其临床严重性以及 有关问题进行讨论。一、长QT综合征概念心电图QT间期是由动作电位时程(APD)决定的，而动作电位则由Na+、Ca2+ 和K+以及Cl-等离子通过心肌细胞膜特异性离子通道所介导。静息状态下，心肌 细胞膜跨膜电位为-80-90mV。在一定刺激下，细胞膜内离子通道有序地开放和 关闭：Na+和Ca2+离子通道开放,Na+和Ca
3、2+进入细胞，引起或维持除极，产生心电图 P波和QRS综合波；而K+离子通道的开放，K+从细胞内流出，造成心肌复极，产 生T波。QT间期是从心室细胞开始除极到最后复极的时间。Q波和T波代表心 室细胞除极的开始和最后的复极；R波和S波代表心室快速除极的扩布。健康人 QT 间期约 400ms。长QT综合征(LQTS)是心肌复极障碍所致的疾病，其主要特征为：反复发作 晕厥，抽搐，意识丧失；心电图QT间期明显延长，超过正常值的10%,T波U 波多种异常， 最后引致尖端扭转型室性心动过速和心源性猝死。尖端扭转型室性 心动过速(Torsades de pointes，TdP或 ” Twisting of
4、the points”)亦即多型性室性 心动过速，最初由法国 Dessertenne 等命名。这种严重致死性室性心律失常的心电生理特点介于室性心动过速和心室纤颤之间，系室性心动过速发展成心室纤颤的一种过渡状态，或者可以视为持续性室速的一种变异形式。可以自行终止。其心电图QRS（尖端）时时刻刻变化，看起来呈扭转状，故采用该名称。（图1）iLHltfiifini mHKSd mi wmifi:_h. srnn图11例LQTS病人，发生TdP时的ECG：多型性室性心动过速突然发生并自行终止，接着出现一次窦性冲动伴明显的QT间期延长，随后再出现一次TdP。二、TdP诊断要点及ECG特征TdP 诊断要点
5、及 ECG 特征为：（1）心源性猝死的家族史。 （2）晕厥史和 TdP 发作史，特别是运动和应急时的晕厥。（3）心电图改变：心动过缓,QTc （为了消 除心率变化造成的影响，临床常用心率校正后的QT值，即QTc=QT/RR）延长，阵 发性节律不规则的室速，TdP的发作，平均心率180250次/min；QRS波群振 幅和极性呈进行性改变，通常每隔510个QRS波群即有电轴改变，波形围绕等 电线扭转；在几个波群几分钟后自行终止，以后各次发作时的QRS波群形态 和持续时间有很大差异；该心律失常偶尔演变为形态一致的室性心动过速或心 室纤颤；S-T段平坦、延长；T波和U波的异常：T波明显增宽，伴切迹 （
6、3个导联以上），有时U波宽大或TU波融合；QT间期延长：QTc越延长，支 持诊断的证据就更加充分;QTc间期470ms，考虑LQTS的诊断；QTc间期450ms, 结合临床症状考虑；QTc间期410ms，不支持LQTS的诊断。但是也有少数病人 的QTc间期正常，这些病人可以采用活动平板心电图和动态心电图检查，观察运动 后的QTc间期改变，协助诊断。三、诱发 TdP 的药物和因素药物引起 TdP 的关键性因素是代谢原因。许多药物能阻断心脏复极化所需的钾通道。APD延长可诱使复极化延迟,导致早后除极（Early-after depolarization.， EAD）。EAD是动作电位在平稳复极过程
7、中出现的再除极现象，通常发生在动作电 位第3相。应用阻断K+外流通道而延长APD的药物可诱发EAD, EAD可延长 心室肌复极，触发反复性除极和 TdP。药物的亲脂性也是一个重要的因素。心脏组织因药物亲脂性而被药物浸润， 增加了与药物结合机会。药物性 LQTS 可发生于原来没有心脏病，并且心电图正常者。究其原因， 系与个体易感性有关，亦即由遗传因素或某些其他因素所引起。因此，某些抗心 律失常药反可能引起严重心律失常和猝死，其中 TdP 是最严重的心律失常。最 初报道， TdP 由抗心律失常药奎尼丁引起，以后证明也可由许多其它药物引起。 可能个体易感性作为药物性LQTS的易患因素，降低了作用于心
8、脏药物的代谢, 升高了稳态血药浓度水平，导致药物蓄积，而发生严重和致命的心脏并发症。除了某些药物以外（见表1）,容易引起LQTS和TdP的情况还有：先天性 LQTS、缺血性心脏病、充血性心力衰竭、心脏扩大、心肌肥厚和心肌炎。代谢 异常包括低钾血症、低钙血症、低镁血症等易患因素。上述先天性 LQTS 是一 常染色体显性遗传性疾病，到目前为止已见7种亚型（LQT 1LQT 7）（见表2）。表1 可能引起LQTS和TdP的药物有关常用药物抗心律失常药物：I类（a）（加宽P波、QRS波和QT间期）：药物包括奎尼丁、普鲁卡因胺、双异丙吡胺、 伊布利特（Ibutilide,延长APD）、多非利特（Dofe
9、tilide）等III类（延长QT间期）：药物包括胺碘酮、索他洛尔图2, 3等其他药物镇吐药：多潘立酮，氟哌利多，西沙必利（Cisapride）抗精神失常药：氯丙嗪、三环类抗抑郁药、氟哌啶醇、美索达嗪、硫利达嗪、匹莫齐特 抗焦虑药抗微生物感染药：克拉霉素、克林霉素、红霉素、卤泛群、喷他眯、司氟沙星、金刚胺治疗溃疡药：h2受体拮抗剂（西咪替丁）抗组胺药：特非那定、阿斯咪唑、氯雷他定、息斯敏 降血脂药：普伐他汀钙通道阻滞药：苄普地尔（Bepridil,混合型钙通道阻滞药）、利多氟嗪 美沙酮、可卡因有机磷化合物中毒三氧化二砷图 2 1 例 76 岁女性心房纤颤病人，伴肾功不全，接受索他洛尔治疗，心率
10、复转。其 中仅出现一个房早（*号），但之后，有一间歇后，窦性心律显示一显著的QT间期延长和T 波改变（箭头）（图仿 Dan.M.Roden）图3记录图2QT间期延长几分钟后，即发作典型的TdP：可见4次波动组成的TdP, 一个间歇，一个有延长并变形的QT间期的窦性心搏（箭头），被另一个阵TdP发作所打断。 这种一个短循环，之后一个长循环，之后又一个短循环的发作图形是药物性TdP的典型表 现 （图仿 Dan.M.Roden）表 2 诱发 TdP 的的易患因素女性心动过缓性心律失常（房室传导阻滞、病态窦房结综合征） 房颤近期转复，特别是应用延长QT间期的药物转复者 各种心脏疾病、心肌缺血、心肌梗塞
11、、急性心肌炎、重症心衰、充血性心力衰竭 应用洋地黄治疗药物浓度较高（奎尼丁除外）快速静脉输住具有延长QT间期作用的药物基础QT间期延长亚临床LQTS： LQT1LQT7（TdP/晕厥发作：LQT1运动、兴奋时；LQT2安静、清醒时;LQT3 睡眠、安静时）离子通道多态性低钾血症严重低镁血症低钙血症 中枢神经疾病：蛛网膜下腔出血、头部外伤、脑血栓、脑外科手术等 代谢异常：甲状腺功能低下其他：自主神经疾病、人类免疫缺陷病毒疾病四、LQTS和TdP发生机理前已述及，LQTS分为有遗传背景的先天性和药物或各种心脏疾患相伴随的 继发性两种类型。由延迟整流钾通道(IK)介导的外向钾离子流是正常心肌细胞的
12、动作电位2 相和 3相的主要复极电流之一, 此通道主要由慢激活延迟整流钾通道 (IKS)和快激活延迟整流钾通道(1心)两种成分组成。两者在动力学及药理学方面有 所不同：IKr激活较快,阈电位较低,IKS激活较慢，阈电位较高，各自分别有选择性阻 断剂；1心通道还是多种药物的作用靶点。影响1心通道功能，导致继发性QT延长, 并诱发TdP。有人推测，继发性LQTS病人可能为轻型或顿挫型的先天性LQTS。继发性LQTS更为常见,这些病人生理情况下QT间期正常，没有临床表现。 但是,在疾病、药物等因素的影响下,出现继发性的QT间期延长，其原因尚未完全 明了。可能是因为病人已有基因改变和离子通道隐性功能不
13、全,处于亚临床状态。 在药物、疾病、电解质失调情况下,1 KrIKS等离子通道被阻断，出现QT间期延长。依据心律失常的机制之一，心室搏动传出点移位或心动过速时心动周期缩 短，冲动传导至不应期，形成局部传导阻滞而产生兴奋折返(re-entry)。目前研究 提示，TdP大多由心内膜侧的早搏(主要是EAD)开始，以后持续是由数个兴奋波 在心室内随意旋回地折返决定的。为维持折返, 心室内必须形成不均一的不应期, 在这里心肌中层M细胞发挥重要作用。M细胞最初来自动物实验报道，后来在临 床病例的心肌中也有发现。 M 细胞动作电位第 1 时相与心外膜心肌具有相同切 迹，这与心动过缓和各类抗心律失常药应用时
14、APD 显著延长，室内不均一的不应 期分布有关。五、治疗二尖瓣脱垂、心肌梗塞、心肌病、心力衰竭等，以及甲状腺功能减退、脑血 管意外、急性颅脑损伤、电解质失调等，都可能是继发性LQTS的心内外病因，需 要仔细考虑，明确诊断。消除原发病是继发性LQTS的基本疗法。关于LQTS的 治疗，大致包括下列几种：1卩阻断药 仍为首选。卩阻断药无明显缩短QT间期的作用，但能预防 TdP和运动性心源性猝死。特别对LQT1和LQT2有效。因为这类病人晕厥发生 常与卩肾上腺素能刺激有关。对LQT3疗效轻微。卩阻断药一般推荐长效制剂，剂量以能控制心率特别是活动时心率为度。如普萘洛尔（propranolol）、纳多洛尔
15、（nadolol）、阿替洛尔（atenolol）以及美托 洛尔（metoprolol ）等。普萘洛尔耐受性良好，亲脂性强，易透过血脑屏障，故 应用广泛。不过，其副作用限制了在糖尿病和哮喘病人的应用。纳多洛尔半衰期 长，患者耐受性同样良好。2. 心脏起搏 起搏为0阻断药疗法的辅助手段,是抑制TdP的有效方法。对 心动过缓病人，建议植入心脏起搏器，心率增加后,使心室 APD 缩短。这是由于 外向电流（主要为IKS）增加所致。在LQTS亚群中起搏疗法最有效的是LQT3,这与 LQT3的K+通道无异常有关。心率增加，通过抑制EAD亦可预防TdP发作。3. 美西律（mexiletine）美西律为Ib类抗
16、心律失常药，与非活化状态的Na+通 道结合而抑制Na+内流。美西律可以显著缩短QT间期。最新研究报道，美西律同 时具有开放Katp通道作用。但是，美西律缩短QT间期效应能否改善长期预后 尚不明确。4. 尼可地尔（nicorandil） 系KATp通道开放剂，增加外向电流,使心肌APD 缩短，从而缩短QT间期；并增加血管平滑肌cGMP浓度，促进心肌复极化过程。 对LQT1及LQT2可望有较好的疗效。同美西律一样，对改善长期预后亦不明确。5. 纠正电解质失调TdP的处理原则之一在于纠正电生理异常，使复极缩 短和均衡一致。电解质异常与室性心律失常的发生有很密切关系 ,其中血清钾浓 度特别重要。低钾血症时T波变低,QT间期延长，这与细胞外钾浓度降低,使钾传 导降低
