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1、第二章 冷冻干燥基础理论第二章 冷冻干燥燥基础理理论第一节 冷冻干干燥的原原理一、冻干干的概念念、目的的及应用用冷冻干燥燥就是把把含有大大量水分分的物质质，预先先进行降降温冻结结成固体体。然后后在真空空的条件件下使水水蒸汽直直接从固固体中升升华出来来，而物物质本身身留在冻冻结的冰冰架子中中，从而而使得干干燥制品品不失原原有的固固体骨架架结构，保保持物料料原有的的形态,且制品品复水性性极好。利用冷冻冻干燥目目的是为为了贮存存潮湿的的物质，通通常是含含有微生生物组织织的水溶溶液，或或不含微微生物组组织的水水溶液。产品在在冻结之之后置于于一个低低水气压压下，这这时包含含冰的升升华，直直接由固固态在不
2、不发生熔熔化的情情况下变变成汽态态。与其其他干燥燥方式相相比避免免了化学学、物理理和酶的的变化，从从而确保保了制品品物性在在保存时时不易改改变。实实际需要要的低水水汽压是是靠真空空的状况况下达到到的。真空冷冻冻干燥技技术主要要应用于于：(1) 热稳定性性差的生生物制品品，生化化类制品品，血液液制品，基基因工程程类制品品等药物物冻干；(2) 为保持生生物组织织结构和和活性，外外科手术术用的皮皮层、骨骨骼、角角膜、心心瓣膜等等生物组组织的处处理；(3) 以保持食食物色、香、味味和营养养成分以以及能迅迅速复水水的咖啡啡、调料料、肉类类、海产产品、果果蔬的冻冻干；(4) 在微胶囊囊制备、药品控控释材料
3、料等方面面的应用用。以保保持生鲜鲜物质不不变性的的人参、蜂皇浆浆、龟鳖鳖等保健健品及中中草药制制剂的加加工；(5) 超微细粉粉末功能能材料如如：光导导纤维、超导材材料、微微波介质质材料、磁粉以以及能加加速反应应工程的的催化剂剂的处理理等。二、冷冻冻干燥的的原理及及优点1、 水水的状态态平衡图图物质有固固、液、汽三态态，物质质的状态态与其温温度和压压力有关关。图11-1示示出水（HH2O）的的状态平平衡图。图中OOA、OOB、OOC三条条曲线分分别表示示冰和水水、水和和水蒸汽汽、冰和和水蒸汽汽两相共共存时其其压力和和温度之之间的关关系。分分别称为为溶化线线、沸腾腾线和升升华线。此三条条曲线将将图
4、面分分为、三个区区域，分分别称为为固相区区、液相相区和气气相区。箭头11、2、3分别别表示冰冰溶化成成水，水水汽化成成水蒸汽汽和冰升升华成水水蒸汽的的过程。曲线OOB的顶顶端有一一点K，其其温度为为3744，称为为临界点点。若水水蒸汽的的温度高高于其临临界温度度3744时，无无论怎样样加大压压力，水水蒸汽也也不能变变成水。三曲线线的交点点O，为为固、液液、汽三三相其存存的状态态，称为为三相点点，其温温度为00.011，压力力为6110Paa。在三三相点以以下，不不存在液液相。若若将冰面面的压力力保持低低于6110Paa，且给给冰加热热，冰就就会不经经液相直直接变成成汽相，这这一过程程称为升升华
5、。 图2-11水的三三相平衡衡图 真空冷冷冻干燥燥是先将将湿料冻冻结到共共晶点温温度以下下,使水水分变成成固态的的冰,然然后在较较高的真真空度下下,使冰冰直接升升华为水水蒸气,再用真真空系统统中的水水汽凝结结器将水水蒸气冷冷凝,从从而获得得干燥制制品的技技术。干干燥过程程是水的的物态变变化和移移动的过过程。这这种变化化和移动动发生在在低温低低压下。因此，真真空冷冻冻干燥的的基本原原理就是是低温低低压下传传质传热热的机理理。2、 冷冷冻干燥燥的优点点冷冻干燥燥与常规规的晒干干、烘干干、煮干干、喷雾雾干燥及及真空干干燥相比比，有许许多突出出的优点点：（1） 冷冻干燥燥在低温温下进行行，因此此在对于
6、于许多热热敏性的的物质特特别适用用。如蛋蛋白质、微生物物之类，不不会发生生变性或或失去生生物活力力。（2） 在冻干过过程中，微微生物的的生长和和酶的作作用无法法进行。因此能能保持原原来的性性状。（3） 在低温下下干燥时时，物质质中的一一些挥发发性成份份和受热热变性的的营养成成分损失失很小，适适合一些些化学制制品、药药品和食食品的干干燥。（4） 由于在冻冻结的状状态下进进行干燥燥，因此此制品的的体积、形状几几乎不变变，保持持了原来来的结构构，不会会发生浓浓缩现象象。干燥燥后的物物质疏松松多孔，呈呈海绵状状，加水水后溶解解迅速而而完全，几几乎立即即恢复原原来的性性状。（5） 在真空下下进行干干燥，
7、物物料处于于高度缺缺氧状态态下，容容易氧化化的物质得得到了保保护。（6） 干燥能排排除955-999%以上上的水份份，使干干燥后产产品能长长期保存存而不变变质。第二节 冷冻冻干燥的的一般过过程需要冻干干的物品品需配制制成一定定浓度的的液体，为为了能保保证干燥燥后有一一定的形形状，一一般冻干干产品应应配制成成含固体体物质浓浓度在44%225%之之间的稀稀溶液，以以浓度为为10%155%最佳佳。这种溶液液中的水水，大部部分是以以分子的的形式存存在于溶溶液中的的自由水水；少部部分是以以分子吸吸附在固固体物质质晶格间间隙中或或以氢键键方式结结合在一一些极性性基团上上的结合合水。固固定于生生物体和和细胞
8、中中的水，大大部分是是可以冻冻结和升升华的自自由水，还还有一部部分不能能冻结、很难除除去的结结合水。冻干就就是在低低温、真真空环境境中除却却物质中中的自由由水和一一部分的的吸附于于固体晶晶格间隙隙中的结结合水。因此，冷冷冻干燥燥过程一一般分三三步进行行，即预预冻结、升华干干燥（或或称第一一阶段干干燥）、解析干干燥（或或称第二二阶段干干燥）。一、预冻冻结预冻就是是将溶液液中的自自由水固固化，赋赋予干后后产品与与干燥前前相同的的形态，防防止抽空空干燥时时起泡、浓缩和和溶质移移动等不不可逆变变化发生生，尽量量减少由由温度引引起的物物质可溶溶性减少少和生命命特性的的变化。1、 预预冻的方方法溶液的预预
9、冻方法法有两种种：冻干干箱内预预冻法和和箱外预预冻法。箱内预冻冻法是直直接把产产品放置置在冻干干机内的的多层搁搁板上，由由冻干机机的冷冻冻机来进进行冷冻冻，大量量的小瓶瓶和安瓶瓶进行冻冻干时为为了进箱箱和出箱箱方便，一一般把小小瓶或安安瓶分放放在若干干金属盘盘内，再再装进箱箱子，为为了改善善热传递递。有些些金属盘盘制成可可抽活底底式，进进箱时把把底抽走走，让小小瓶直接接与冻干干箱的金金属板接接触；对对于不可可抽底的的盘子，要要求盘底底平整，以以获得产产品的均均一性。采用旋旋冻法的的大血浆浆瓶要事事先冻好好后加上上导热用用的金属属架后再再进箱进进行冷冻冻。箱外预冻冻法有二二种方法法。有些些小型冻
10、冻干机没没有进行行预冻产产品的装装置，只只能利用用低温冰冰箱或酒酒精加干干冰来进进行预冻冻。另一一种是专专用的旋旋冻器，它它可把大大瓶的产产品边旋旋转边冷冷冻成壳壳状结构构，然后后再进入入冻干箱箱内。图2-22旋转型型冷冻还有一种种特殊的的离心式式预冻法法，离心心式冻干干机就采采用此法法。利用用在真空空下液体体迅速蒸蒸发，吸吸收本身身的热量量而冻结结。旋转转的离心心力防止止产品的的气体逸逸出，使使产品能能“平静地地”冻结成成一定的的形状。转速一一般为8800转转/分左左右。 图23 靠离心心或旋转转液体形形成楔状状或壳状状2、 预预冻的过过程：水溶液温温度降到到一定时时，根据据溶液共共晶浓度度
11、，浓度度淡溶液液里开始始结冰，这这个温度度就叫结结冰点。一般来来说结冰冰点受浓浓度的支支配与浓浓度一起起下降。溶液温温度低于于结冰点点时，溶溶液中的的一部分分会结晶晶析出，剩剩下的溶溶液浓度度将会上上升，就就这样结结冰点下下降，接接着继续续冷却，冰冰结晶随随着冷却却而增加加，剩下下的溶液液浓度随随之而增增大。可可是温度度降到某某一点时时剩下的的溶液就就全部冻冻结，这这时的冻冻结物里里混杂着着冰晶体体，这时时的温度度就是共共晶点。 溶液需过过冷到冰冰点以后后，其内内产生晶晶核以后后，自由由水才会会开始以以冰的形形式结晶晶，同时时放出结结晶热使使其温度度上升到到冰点，随随着晶体体的生长长，溶液液浓
12、度的的增加，当当浓度达达到共晶晶浓度，温温度下降降到共晶晶点以下下时，溶溶液就会会全部冻冻结。溶液结晶晶的晶粒粒数量和和大小除除了与溶溶液本身身的性质质有关以以外，还还与晶核核生成速速率和晶晶体生长长速率有有关。而而晶核生生成速率率和晶体体生长速速率这两两个因素素又是随随温度和和压强的的变化而而变化的的，因此此，我们们可以通通过控制制温度和和压强来来控制溶溶液结晶晶的晶粒粒数量和和大小。一般来来说，冷冷却速度度越快，过过冷温度度越低，所所形成的的晶核数数量越多多，晶体体来不及及生长就就被冻结结，此时时所形成成的晶粒粒数量越越多，晶晶粒越细细；反之之晶粒数数量越少少，晶粒粒越大。晶体的形形状也与
13、与冻结温温度有关关。在00oC附近近开始冻冻结时，冰冰晶呈六六角对称称形，在在六个主主轴方向向向前生生长，同同时，还还会出现现若干副副轴，所所有冰晶晶连接起起来，在在溶液中中形成一一个网络络结构。随着过过冷度的的增加，冰冰晶将逐逐渐丧失失容量辨辨认的六六角对称称形式，加加之成核核数多，冻冻结速度度快,可可能形成成一种不不规则的的树枝型型，它们们有任意意数目的的轴向柱柱状体，而而不象六六方晶型型那样只只有六条条。图2-44冷冻干干燥碎片片，表示示冰升华华后空隙隙（无比比例） 生物体液液（如血血液血浆浆、肌肉肉浆液、玻璃体体液等）结结冰形成成的结晶晶单元，往往往与单单一成分分的水溶溶液形成成的冰晶
14、晶类型相相似。结结晶类型型主要取取决于冷冷却速度度和体液液浓度，例例如血浆浆、肌肉肉浆液等等在正常常浓度下下结冰时时，在较较高零下下温度、慢冷却却速度下下形成六六方结晶晶单元，快快速冷却却至低温温时形成成不规则则树枝状状晶体。细胞悬浮浮液（如如红血球球、白血血球、精精子、细细菌等悬悬浮于蒸蒸馏水、血浆或或其他悬悬浮介质质中），在在高零下下温度缓缓慢结冰冰时，悬悬浮液中中大量的的冰生长长，将细细胞挤在在两冰柱柱之间的的狭窄管管道中，管管道内的的悬浮介介质因水水析出结结冰而溶溶质浓缩缩，细胞胞内的水水通过细细胞膜渗渗透出细细胞，又又造成细细胞内溶溶质的浓浓缩。与与此同时时，胞外外冰的生生长，还还将
15、迫使使细胞物物质体积积缩小、变形。但此时时细胞内内不结冰冰。当在在低温下下快速结结冰时，则则细胞内内将形成成胞内冰冰。冰的的大小、形状和和分布与与冷却速速度、保保护剂的的存在与与否、保保护剂的的性质以以及细胞胞内水的的含量有有关，一一般说来来，冷却却速度越越快、温温度越低低，细胞胞内形成成的冰越越多。悬悬浮液中中添加非非渗透性性保护剂剂，可以以使快速速结冰时时细胞内内形成的的冰数目目减少。 溶液结晶晶的形式式对冻干干速率有有直接的的影响。冰晶升升华后留留下的空空隙是后后续冰晶晶升华时时水蒸气气的逸出出通道，大大而连续续的六方方晶体升升华后形形成的空空隙通道道大，水水蒸汽逸逸出的阻阻力小，因因而
16、制品品干燥速速度快，反反之树枝枝形和不不连续的的球状冰冰晶通道道小或不不连续，水水蒸汽靠靠扩散或或渗透才才能逸出出，因而而干燥速速度慢。因此仅仅从干燥燥速率来来考虑，慢慢冻为好好。此外，冻冻结的速速率还与与冻结设设备的种种类、能能力和传传热介质质等有关关。预冻会对对细胞和和生命产产生一定定的破坏坏作用，其其机理是是非常复复杂的，一一般认为为，预冻冻过程中中水结冰冰所产生生的机械械效应和和溶质效效应是引引起生化化药品在在冻干过过程中失失活或变变性的重重要因素素。机械械效应是是指水结结冰时体体积增大大，致使使活性物物质活性性部位中中一些弱弱分子力力键受到到破坏，从从而使活活性损失失；溶质质效应是是指
