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1、注射剂无菌安全存在的问题及对策思考本文从剂型选择的合理性、无菌检查方法的局限性、不同灭菌方式的无菌保证水平、无 菌安全的保证要素等方面，对国内注射剂无菌安全存在的问题进行了分析，同时根据无菌制 剂无菌保证的要求，提出了在现有条件下提高注射剂无菌保证水平的可行的对策，以完善产 品的质量保证体系，保证药品的质量、疗效和用药安全。关键词注射剂；无菌安全；问题；对策1962年美国实施GMP以后的10多年间，无菌药品领域发生了多起触目惊心的注射剂 污染事件；仅1971年3月就在7个州8家医院发生了 405起败血症事件。30多年过去了， 注射剂染菌所致的药难事件降临我国，“欣弗”事件使得无菌制剂的无菌保障
2、问题成为公众 关注的焦点。保证无菌制剂达到无菌要求，确保人民用药安全，是药品生产企业和药品监管 部门需要认真思考的问题。本文从剂型选择的合理性、无菌检查方法的局限性、不同灭菌方 式的无菌保证水平、无菌安全的保证要素等方面，对国内注射剂无菌安全存在的问题进行了 分析，同时根据无菌制剂无菌保证的要求，提出了在现有条件下提高注射剂无菌保证水平的 可行的对策，目的是完善产品的质量保证体系，保证药品的质量、疗效和用药安全。1注射剂剂型选择的合理性 剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用 药的顺应性，此外，还要考虑制剂工业化生产的可行性和生产成本等。注射剂包括大容
3、量注射剂、粉针剂和小容量注射剂，开发成注射剂不但要遵循上述原则，同 时还要考虑制剂的无菌保证水平。换句话说就是，应优先选择无菌保证水平高的剂型。如果 某主药可以制成无菌保证水平高的剂型，而选择无菌保证水平低的剂型，则应视为剂型选择 不合理。在给药途径一致的情况下，剂型的选择以尽可能安全为原则。如果主药在水溶液中稳定性较好，同时又可以耐受湿热灭菌，则适于开发成小容量注射剂或 大容量注射剂；其采用的灭菌方式的无菌保证值应在6以上（微生物残存概率10-6）。如果 主药在水溶液中稳定，但不能耐受湿热灭菌，则不宜开发成大容量注射剂，可以开发成小容 量注射剂或冻干粉针剂；但应注意设备和容器等的灭菌，以及冻
4、干机、灌装和封口的环境等， 即通过无菌制造工艺确保产品达到无菌要求；无菌制造工艺的无菌保证值通常不超过3 （微 生物残存概率10-3）。如果主药在水溶液中不稳定，则不宜开发成小容量注射剂、大容量注 射剂和冻干粉针剂，可以开发成无菌分装的粉针剂；其无菌保证值通常不超过3。终端灭菌工艺的无菌保证值可达6以上，而无菌制造工艺的无菌保证值通常不超过3。如果 改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换），不但应证明变更后的 剂型在安全、有效和质量可控性方面更具优势，而且其无菌保证水平也不能降低。2无菌检查方法的局限性 微生物的生长受温度、pH、培养基、检品特性及实验操作条件等因素的影响，
5、要保证无菌 检查结果正确，必须对无菌检查方法进行验证，只有经过验证证明可行的方法方可用于样品 的检验。我们假设无菌检查方法是可靠的，但药典规定无菌检查是抽检，即从大样本中抽取一定数量 的样品，目的是通过检查抽样的无菌情况推测产品的整体情况。从统计学角度看，样本污染 微生物的比例越低，抽样样品未能包含污染产品的概率就越高。无菌产品的污染率、无菌检查取样量和因未取到污染样品而使受污染批次“通过”无菌检查 的概率之间的关系可以用如下数学公式表示：P=(l-q)n其中：q为无菌产品的污染率p为无菌检查通过的概率n为无菌检查的取样量按照药典规定的20瓶取样量，假定该批产品的污染率为1%,通过计算，该批产
6、品“通过” 无菌检查的概率应为82%。由上述可以看出，基于抽样检验的无菌检查存在的局限性是很明显的。3不同灭菌方式的无菌保证水平中国药典2005年版和美国药典、欧洲药典一样，都将终端灭菌产品的无菌保证要求规定为 微生物污染概率不超过百万分之一，而采用无菌制造工艺，即非终端灭菌的产品，其无菌保 证水平则为微生物污染概率不超过千分之一，要比前者相差3个数量级。故凡是可以终端灭 菌的产品，务必终端灭菌，而湿热灭菌又是终端灭菌的首选方法。不同灭菌方式的无菌保证 水平不同，下面为常用的灭菌方式及无菌保证水平：(1) 过度杀灭法：适用于稳定性好，能经受苛刻灭菌条件的产品；无须控制产品灭菌前的 微生物污染水
7、平。过度杀灭法的Fo三12，微生物残存概率V10-6。(2) 残存概率法：以生物负荷(控制产品灭菌前的微生物污染水平)为基础的方法，用于 生产过程中很少检出芽抱，产品稳定性较差，只能适度灭菌的产品；生产工艺过程应当将防 止产品被耐热菌污染放在首位，而不是依赖终端灭菌消除污染。残存概率法的8VFoV12, 微生物残存概率10-6。(3) 除菌过滤法：用于不能加热的产品，过滤器的除菌效率通常用过滤对数下降值LRV表 示，LRV是过滤器上游菌除以下游菌的对数值。除菌过滤的LRV可以达到7,即过滤器上 游每平方厘米107菌，下游可达到1个菌的水平。除菌过滤本身的除菌效率可以达到10-7 水平，但是，由
8、于人员操作及环境因素的影响，产品最终的无菌保证一般只能达到10-3水 平，远远低于除菌过滤本身的水平。对于除菌过滤法，其生产系统的要求应严格符合无菌生 产的GMP要求。中国药典2005年版指出：热敏感产品的标准灭菌时间Fo可低于8,但应在生产全过程中， 对产品中污染的微生物严加监控，并采取各种措施防止耐热菌污染及降低微生物的污染水 平，确保被灭菌产品达到无菌要求。4无菌安全的保证要素无菌安全实际上就是避免染菌。如果在生产过程中避免灭菌不完全和灭菌过程中的二次污 染，就能够保证产品的无菌安全。微生物的来源主要有以下三种途径：(1)人源。人是无菌药品生产过程中主要的污染源。有 数据表明，人员操作所
9、致的污染率超过70%；而且该数据出自管理比较到位，生产设备自 动化程度较好，操作人员素质较高的企业。(2)水源。水源性微生物绝大多数为革兰阴性菌, 这类微生物不会形成芽抱，故不耐热。但是，革兰阴性菌细胞外壁的主要组成为脂多糖，其 代谢产物及细胞尸体或碎片均为细菌内毒素的污染源，即使通过灭菌手段将革兰阴性菌杀 灭，并不能消除细菌内毒素对无菌药品质量的不良影响。细菌内毒素的热稳定性极好，一般 加热到150C数小时也不会被破坏，必须在180加热4小时、250C加热45分钟或650C 加热1分钟才能完全被破坏。(3)气源。空气中的微生物基本为革兰阳性菌,它们有可能形 成芽抱而使耐热性增强，更为严重的是
10、，一旦被尘埃包藏，这类芽抱的耐热性比单独存在的 状态又上升一个数量级。针对微生物来源，控制生产过程中微生物污染就可以从以下三个方面入手：(1)在无菌药品 的生产过程中，应当尽可能减少人员操作所致污染的风险，除必要的着装、清洁和消毒措施 外，还应特别注意操作人员不应裸手接触任何已清洁的容器，或已灭菌的过滤器、灌装用器 具等与产品接触的部位。(2)有效控制水系统的微生物污染水平，同时控制细菌内毒素的水 平；应设定企业内控的警戒水平及纠偏限度，以便及时发现不良趋势，采取相应的措施，防 止微生物生长，消除产生热原物质的根源。(3)防止空气中耐热菌污染生产系统，将已清洁 或已清洁/灭菌的容器、胶塞及整个
11、的灌装机置于局部单向流的保护下。无菌药品净化空调 系统的设置及洁净区环境的建立和维持，在有效控制微粒的同时，也在很大程度上消除了尘 埃包藏芽抱的可能，避免了造成难以灭菌的风险。欧美及WHO GMP无菌药品指导原则中指出：可能时，在灌装前对注射剂的药液进行过滤 除菌，目的是消除药液被耐热芽胞污染导致的难以彻底灭菌的不利因素。综上，避免人员污 染、除菌过滤和净化空调系统，三大要素相辅相成，是无菌保证的重要基础。5注射剂无菌安全存在的问题(1) 注射剂的剂型选择比较随意，没有考虑剂型的无菌保证水平。例如，对可以耐受湿热 灭菌的产品选择较低无菌保证水平的粉针剂等。(2) 灭菌方法的选择比较随意，没有考
12、虑剂型的特点、微生物的情况和主药的性质。例如， 对耐热的注射液，在没有监控主辅料、容器设备和环境微生物污染水平的情况下，选择流通 蒸气灭菌法。或者，对耐热的注射液，即使选择湿热灭菌的方式，但灭菌工艺的Fo较低， 不能保证产品达到无菌要求。(3) 目前，对一般无菌药品生产企业来说，无菌检查方法验证是一弱项，个别企业存在这 样的现象：假阴性时漏检；在结果为阳性时，违反药典规定进行复检，直到“结果符合要求” 为止。(4) 产品灭菌前的微生物污染来自原辅料、内包装材料、配制与灌装工艺设备、生产操作， 以及生产环境等；采用无菌制造工艺生产的注射剂产品，与产品直接接触的容器、胶塞、与 配制和灌装相关的储罐
13、、管路、缓冲罐、灌装用具不能有效灭菌，灌装前药液不能进行有效 的除菌过滤，以及灌装环境层流保护不够等。6提高注射剂无菌安全水平的对策思考(1) 剂型的选择应以尽可能安全为原则，对同一主药，应选择无菌保证水平高的剂型。也 就是说，如果可以终端灭菌，则应进行终端灭菌。如果主药的热稳定性较好、能够耐受湿热 灭菌，则应选择注射液(包括大容量注射剂和小容量注射剂)；如果主药的热稳定性不是太 好，但是在水溶液中稳定，则可以选择小容量注射剂或冻干粉针剂，不能选择大容量注射剂； 因为大容量注射剂即使采用无菌制造工艺，不仅成本高(容器设备灭菌、灌装时间长、环境 区域要求高等)，而且染菌的风险远远大于小容量注射剂
14、和冻干粉针剂。如果主药在水溶液 中不稳定，则只能采用无菌分装工艺制成粉针剂。对剂型选择不合理的产品，生产企业应在无菌保证和理化指标平衡的基础上做出选择：停止 生产不合理剂型；或者变更灭菌工艺为无菌制造工艺；或者变更为合理的剂型。(2) 大容量注射剂应采用过度杀灭法或残存概率法终端灭菌，小容量注射剂可以采用残存 概率法或无菌制造工艺，并在无菌制造工艺后适度灭菌(辅以流通蒸气灭菌法等)，提高产 品的无菌保证水平。冻干和无菌分装的粉针剂均采用无菌制造工艺，在生产过程中应注意严 格执行相关的GMP要求。在确定灭菌工艺之前，首先要对工艺进行深入的研究，以提高产品的耐热性。例如，通过严 格控制药液中氧的含
15、量，从注射用水充氮保护开始，在产品密封前工艺的各个环节进行充氮 保护，许多产品如复方氨基酸注射液、葡萄糖注射液、脂肪乳注射液、脂溶性维生素注射液 等，都可以在121C灭菌，甚至可以采用过度杀灭法。生产企业应对其采用的灭菌工艺进行验证，对灭菌工艺不能达到无菌要求的产品，应对工艺 进行深入的研究，通过充氮保护，提高产品的耐热性。在难以创造充氮保护条件，提高产品 耐热性的情况下，应严格控制原辅料微生物和灭菌前各生产环节产生的微生物污染，提高注 射剂的安全性。(3) 重视无菌检查方法的验证和无菌检验的结果，规范实验操作，科学分析实验结果，对 无菌检查不合格的产品，应作报废处理，并认真查找染菌的原因，不
16、得通过再次抽检合格放 行，也不得回收染菌药液重新返工生产。仅凭无菌检查合格，不能得出该批产品无菌的结论， 但无菌检查不合格，则可以得出该批产品染菌的结论。(4) 采用无菌制造工艺，与产品直接接触的容器、胶塞、与配制和灌装相关的储罐、管路、 缓冲罐、灌装用具等均应灭菌；灌装前药液进行有效的除菌过滤；注意保持净化空调系统的 连续正常运行，不得采用白天生产时开机，晚上停产时关机的做法，以防止气源性芽抱的污 染；建立适当的动态环境标准，每批产品的生产过程中，均需对配制及灌装区的环境进行监 控，超出标准限度的微生物应进行镜检，检查是否存在芽抱；建立产品灭菌前药液微生物污 染水平的内控标准，监测每批产品灭菌前药液的微生物污染水平及污染菌的耐热性；例如， 可将该批灌装开始、中间及结束时的产品各取一瓶,采用过滤法检查药液的微生物污染水平， 将从药液中分离得到的污染菌置于80C水浴下1015分钟后作无菌检查，确定是否有耐热
