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1、乙肝病毒为什么难以清除如果你吃下一颗糖,它最后会在肝脏中分解、储存。如果你吃下一片药，它的三分毒性也会在肝脏中得到释放。肝脏是人体新陈代谢的中心,也是最大的“化工厂”。它是人类维持生命活动必不可少的重要器官,也是我们健康的基本。乙肝是乙型病毒性肝炎,历数目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、己、庚七种病毒性肝炎的“罪状”,除了上个世纪80年代猖狂一时的甲肝大爆发,乙肝终于以其持久的耐力、顽强的难愈性力拔头筹,令公众“谈肝色变”。全世界目前大概有亿乙肝病毒携带者,但是事实上，仅中国就有超过4%，也就是将近7亿人曾经感染乙肝病毒。她们中的绝大多数依托自身的对抗力成功的防御了病毒的入侵,而免疫系统浮现问题的
2、人们却随着病毒的多种状态与多种“乙肝名词”联系到一起。乙肝,已经成为一种危害人类健康的全球性问题。一切从病毒开始乙肝病毒(BV)是一种DNA病毒,就像毒蛇分泌的某种毒液只会针对特定的身体部位起作用同样,乙肝病毒也只对肝脏“情有独衷”,在生物学上它是嗜肝D病毒科（hepdnaie)家族中的一员。这个家族中的病毒成员在哺乳动物和鸟类的身上也均有发现，它们的构造、基因序列和复制方略都非常相似,但是它们之间却不会互相交叉。除了对具体的器官具有特异性,它们对寄主也同样有“种族规定”,例如HBV就只对人和猩猩有易感性。乙肝病毒(HV)构造示意图一种完整的乙肝病毒颗粒，也叫a颗粒，直径只有4纳米,大概是一种
3、一般鸡蛋的百万分之一。乙肝病毒有外壳和核心两个部分,也就是说除了绝大多数病毒都具有的美丽“衣壳”外，乙肝病毒还要再加上一件精密的“外套”。外壳就是这件所谓的“外套”，它厚-纳米,由脂质双层和蛋白质构成的囊膜。脂质双层内具有抗原、前1和前2抗原,它们一起又构成了外壳上大、中、小三种蛋白形式,统称为乙肝表面抗原（HbsAg)，也就是人们俗称的澳抗。有关澳抗的由来尚有一段故事,它最早是从澳大利亚土著人血清中分离出来的,当时觉得是本地民族特有的一种遗传标志，因此称之为“澳大利亚抗原”。到后来才懂得就是乙肝病毒表面抗原。所谓抗原其实就是会引起机体对抗反映的元素，而与之相对的，机体中可以辨认并对抗抗原的元
4、素就是抗体了。剥去Dno颗粒的外壳,暴露出乙肝病毒的核心颗粒。核心颗粒直径2纳米,呈二十面体立体对称,它的表面才是病毒真正的衣壳,由乙肝病毒的核心抗原（BcAg)构成。游离态的核衣壳只能在肝细胞的细胞核内观测到。通过强去垢剂或者酶解决的措施,还可以暴露出HB的另一种重要的抗原e抗原,它的本质还不是十分清晰,但多数人觉得是核心的断片。Dano颗粒的中心部位就是环状并且有缺口的A双链，和依附在上面的NA聚合酶。乙肝病毒的基因组最引人注目的一种特性就是它非常小，其DNA分子大概具有约20个核苷酸,比已知的最大的病毒基因组小几百倍,和人类拥有的基因组相比较，仅仅是百万分之一。并且乙肝病毒DA的两链长短
5、不一,长链完整，长度恒定,为负链。短链是正链,长度可变,大概是长链的50%8%。表面抗原和核心抗原都是由Dne颗粒的A编码而来。电子显微镜下可以观测到乙肝病毒种不同的形态:大球形颗粒,小球形颗粒和管形颗粒。现实中,在电子显微镜下可以观测到乙肝病毒3种不同的形态：大球形颗粒、小球形颗粒和管形颗粒。大球形颗粒就是ano颗粒。小形球颗粒，直径大概2纳米,是乙肝病毒感染后血液中最多见的一种。它由表面抗原构成，并不具有乙肝病毒的NA以及DNA聚合酶。管形颗粒，直径也约为2纳米,长度在5纳米之间。事实上是由几种小球形颗粒聚合在一起而成,但同样具有HBs的抗原性。不管是小球还是管形颗粒都不是完整的乙肝病毒颗
6、粒,它们是乙肝病毒在感染肝细胞时合成过剩的囊膜,游离在人体的血循环中。DNA的竞争不同于一种真正的生物体,病毒并不通过生长和分裂等方式繁殖自身，而是像我们锻造机器零件同样,按照一定的模具拷贝出来的。病毒DN中包具有某些程序，指引病毒的遗传物质和其他某些构造蛋白组分增殖。此外,病毒DA中还包具有某些信息，使得单一组分可以在细胞因子的协助下,自发组装成新的病毒颗粒。在医学上,病毒的繁殖被称之为“复制”,在复制的过程中,有两个很重要的因素:一种是催化剂,另一种是模板。没有这两个因素,乙肝病毒就不能复制。乙肝病毒复制的“催化剂”就是乙肝病毒DA 聚合酶。没有这种聚合酶的作用,乙肝病毒的复制就会停止。乙
7、肝病毒的基因组(DNA )是由两条螺旋的DNA 链围成的一种环形构造。其中一条较长负链已经形成完整的环状;另一条长度较短的正链,呈半环状。在感染肝细胞之后，这条半环状的D链就会以负链为模板，在催化剂乙肝病毒DNA 聚合酶的作用下延长，最后形成完整的环状。这时的乙肝病毒基因组就形成了一种完全环状的双股D我们把这种DN 称做共价闭合环状N （即ccDNA),可以把它看作是病毒复制的原始模板。模板形成后，病毒基因会以其中的一条ccA为模板，运用肝细胞基因中的酶和A聚合酶的“催化”，一段基因又一段基因地复制,形成负链和正链。最后再装配到一起形成新的乙肝病毒DN 颗粒。乙肝病毒复制效果图这种NA是乙肝病
8、毒复制中重要的中间产物，一旦它在肝细胞核内形成，就具有了高度的稳定性，可长期存在于肝细胞内,不仅起着刚刚所说的 模板作用,并且还像深深扎根在泥土里的野草同样很难完全清除。不管用什么抗病毒药物，不管细胞内的DNA 受到多大的克制,也不管用药的时间有多久,都很难清除这种cccNA. 只要肝细胞内有很少量的cDNA，当停药后,核内的ccD又可以再次成为病毒复制的“模型”,继续复制乙肝病毒的DNA,这也是乙肝很难根治的因素。现实生活中,大部分人熟悉的“乙肝两对半”检测的其实并非乙肝病毒的传染物质和致病物(换句话说,不是活的乙肝病毒),因此检查“乙肝两对半”只能反映一种人与否感染过乙肝，却不能直接进一步
9、地揭示乙肝病毒在人体内的复制和致病状况,也就不能更好地指引临床用药和制定治疗方案。为了寻找到一种对的合理的病毒量化指标，专家们通过近年研究,找到了一种有效的措施乙肝病毒DN定量实验。这种实验可以反映患者血中活的病毒量,有助于理解乙肝病毒在患者体内的消长。乙肝病毒D是具有遗传信息的物质,它是复制子代乙肝病毒的基本。因此，理解了乙肝病毒NA在患者体内的消长状况，就间接地弄清了乙肝病毒的复制状况。小知识:乙肝两对半通过检测乙肝病毒的抗体可以简朴的鉴定感与否染了乙肝病毒,因此检测澳抗是一项重要的临床诊断指标。但仅仅检测一种抗体还无发完全鉴定出乙肝病毒目前的状态,最佳的措施就是将和乙肝有关的抗原和抗体所
10、有检测出来,这就是：乙肝表面抗原(HsAg)、e抗原(HBeAg)和核心抗原(BA),以及三种抗原诱生的相应的抗体,分别是表面抗体(抗HBs)、抗体（抗He)和核心抗体(抗HBc)。由于技术的因素，一般实验室无法检查核心抗原,因此三对抗原抗体少了一项，因此医院验乙肝病毒标志是查“乙肝五项”,俗称两对半。一般所说的“大三阳”是指乙肝表面抗原、抗原、核心抗体三项阳性;而“小三阳”指的是是表面抗原、抗体、核心抗体阳性。各抗原抗体在临床上尚有其不同的批示意义：表面抗原(HAg）表达体内与否存在乙肝病毒;表面抗体（抗-Hs）表达体内与否有保护性,可以对抗病毒入侵；抗原(HBg）表达病毒与否复制及具有传染
11、性;抗体(抗-HBe)则表达病毒复制与否受到克制；而核心抗体（抗-HBc）重要表达与否感染过乙肝病毒。其实乙肝病毒自身并不致病，它对肝细胞损伤重要是由机体的免疫系统清除反映引起的。乙肝病毒感染机体后,侵入到肝细胞内，致使肝细胞的某些构造发生变化。激发机体对自身的肝细胞产生免疫反映,便会引起会细胞损伤。在严重的肝损害病例中,机体免疫系统甚至将没有被HV侵犯的肝细胞也一同杀死，这也阐明自身免疫反映在乙肝炎的发病机制中有重要意义。免疫功能正常者，机体对感染HBV的肝细胞发生一系列的免疫反映，随着病毒被逐渐消除,逐渐痊愈。这正是国内有45%以上的人曾经感染过乙肝病毒，但最后大部分人体内已经没有乙肝病毒
12、残留的因素。尽管在过去的数百万年里,人类在进化过程中逐渐从病毒那里获取了上百种的基因,但是当一种新的病毒入侵机体的时候，正常工作的强大的免疫系统还是不能容忍病毒DNA对细胞资源的侵占，会毫不踌躇的努力清洗“入侵者”。在病毒中尚未结束病毒复制快变异快，和身体细胞关系密切，甚至有也许跟细胞的D结合在一起，终身相伴,一般针对病毒的药物很难不伤害到细胞,这些都是治疗病毒时面临的很大的困难。直到目前,国内外还没有根治乙肝的有效措施。一旦自身免疫系统无法阻击病毒的入侵,那么把握住病毒的规律,抗病毒治疗仍然有章可循,从病毒的特点入手严禁病毒入内，卡住病毒的复制,制止病毒蛋白质的产生，遏制病毒的逃逸途径，以及
13、避免病毒的抗药性等方面许多科学研究都在展开。目前国际公认比较好的、临床应用最成功和最广泛的是干扰素治疗和核苷类似物的拉米夫定疗法,但有这两种疗法有严格的合用状况,并且用药时间长、完全治愈的也许性很低，只能有一部分人达到大三阳转小三阳、N转阴这样的清除血内病毒的作用,并且有一定副作用。拉米夫定也许导致病毒变异,从而使拉米夫定失效。这两种药停药不慎的话也许有剧烈的病情反弹。因此科学家们正在积极的谋求它们的姊妹药物,某些已经进入三期临床实验。1月9日至1月日在波士顿召开的国际肝脏病年会以较多的篇幅对病毒性肝炎抗病毒治疗进行了报道,一改正去对肝炎治疗较为沉闷的局面,抗病毒治疗的波及面广，杂色纷呈。由于
14、目前抗H的药物疗效有限,诸多学者都觉得此后的发展方向为联合治疗,这也是此后研究的重点。针对治疗性乙肝疫苗的研制,国内复旦大学闻玉梅院士领导的研究组,重庆佳辰公司以及浙江大学三支队伍都做了大量的工作。目前也已经进入临床验证阶段。除了治疗性工作的开展,避免其实对于整个社会和个人来说或许更应当收到注重,究竟建立在健康基本上的防患于未然才是目前针对乙肝最行之有效的措施。国内普遍接种的避免性疫苗对乙肝病毒有非常好的避免效果。健康人在接种疫苗后,体内绝大多数会产生出乙肝病毒的保护性抗体，就不会再感染乙型肝炎。乙肝病毒携带者所生的婴儿，只要在出生第一天注射乙肝疫苗，后来再逐渐进行巩固性接种，一般可以杜绝乙肝病毒的感染。因此避免性乙肝疫苗已经成为新生婴儿的常规性疫苗。国内最新研制出来的甲乙肝联苗,通过临床验证,不仅可以有效提高免疫应答，具有同步注射单支甲肝疫苗、乙肝疫苗同样的效果，并且有助于减少射次数和漏种率。此前，只有美国成功将甲、乙肝疫苗联合接种使用。它的使用将进一步有助于甲乙肝防治工作的开展。在过去的30年中,对肝炎病毒的发现和研究,以及血液筛查和疫苗的使用,使科学家坚信病毒性肝炎将不久被人类所控制,它将永远不会象过去的几千年那样对人类导致威协。
