课题实施方案中国临床试验注册中心

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1、解毒颗粒治疗晚期肝癌的前瞻性队列研究研究方案负责人：凌昌全承担单位：上海长海医院中医科联系人：翟笑枫联系人电话：13917595511研究年限：2013年01月至2017年6月制定日期：2013年01月版本号：20150120.3课题研究方案目 录简介 1一、研究背景 2二、研究目标 4三、研究设计 4四、研究人群 4五、治疗方案 6六、观察指标 7七、不良事件 8八、统计分析 9九、质量控制与质量保证体系 10十、伦理学要求和知情同意 12 十、研究流程图 14附件一：肝癌常见中医基本证候诊断表 15附件二：肝癌常见中医基本证候诊断标准 16 简 介1、研究目的：通过前瞻性队列研究，验证临床

2、经验积累形成的中医药治疗肝癌综合方案，与索拉非尼进行对比，探索两方案治疗晚期肝癌的效果。2、研究设计：开放式平行设计前瞻性队列研究3、承担单位：上海长海医院中医科4、研究的目标人群：晚期原发性肝癌（巴塞罗那分期C期）患者5、样本量：暂不计算 6、治疗方法及疗程：干预措施：“解毒颗粒”为主的中医药方案，汤剂口服，中药汤剂持续服用对照措施：服用索拉非尼片，400mg，每日2次7、评价指标：主要终点指标：总生存时间次要重点指标：无进展生存时间，客观缓解率，生活质量评分，费用-效果分析8、统计分析：生存时间采用生存分析，计数资料比较采用2检验，组间比较采用t检验，治疗前后比较采用配对t检验一、研究背景

3、原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤，尽管近年来早期诊断和外科技术不断发展，肝癌治疗的效果已经有了很大进步，但是由于肝癌起病隐匿，进展迅速，且常合并肝硬化，病情复杂，确诊时大多数患者病情已属晚期甚至终末期。这些患者没有机会接受手术、射频等根治性治疗，预后仍然较差。1,22008年的统计显示，约50%的肝癌患者诊断时已经属巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC分期）B或C期，约20%的患者为BCLC分期D期2。根据一项meta分析的结果，晚期肝癌只接受支持治疗的患者1年生存率平均只有 17.5%，其中BCLC分期 C期的患者为25%，BCLC D期者仅为11%。3数十年来，研究者将更多的眼光集中可能有着良好疗效

4、的较早期患者，而对于晚期患者，包括早中期发展至晚期的患者，大多仅给予支持治疗，并未研制有效的治疗方法。但晚期患者却是临床面对的主要肝癌人群，这些患者病情重且复杂，研究难度更大，亟需投入更大的精力深入细致探索，建立规范，逐步提高这部分患者的临床收益水平。目前对晚期肝癌患者的治疗以系统治疗（systemic therapy），或称全身治疗为主4，可采用的方法包括化疗、生物治疗和分子靶向治疗等。但是由于肝细胞癌对于化疗等不敏感，包括FOLFOX 方案、三苯氧胺或抗雄激素等治疗的效果均缺少有力的证据证明（Brux2011）。分子靶向治疗近年来日益受到重视。美国肝病学会肝癌指南中对于BCLC C级的患者

5、推荐索拉非尼治疗。索拉非尼对肝细胞癌发生、发展中多种基因突变引发的细胞信号传导通路异常、血管生成等关键性环节，起到多靶点、多激酶抑制剂的作用。5几项临床研究结果显示索拉非尼可以一定程度控制HCC的肿瘤增殖，被应用为治疗晚期肝癌（BCLC分期C级）的一个重要药物。但是该药价格昂贵，临床收益并不明显，对其疗效仍有不同认识。中医药是治疗晚期肝癌的重要力量。6中医药长期以来广泛应用于肝癌防治的全过程，尤其在治疗晚期肝癌中的应用更为常见，有时几乎是唯一的方法。数十年的中医、中西医结合临床研究产生了为数不少的成药、验方，其疗效也逐步得到认可。2011年卫生部颁布的原发性肝癌诊疗规范明确将中医药治疗列入晚期

6、肝癌系统治疗的一个部分，提到中医药“可以改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期,可以作为肝癌治疗的重要辅助手段”。但是中医药治疗晚期肝癌仍然面临诸多问题与挑战，主要体现在以下三方面：1、 经验为主，缺少证据：中医药治疗晚期肝癌的文献报道很多，但大多为观察性研究，或者仅仅是对症治疗，缺少严格按照临床试验规范设计的高质量研究，证据级别不高。这严重限制了对中医疗效的认可，降低了中医在晚期肝癌系统治疗中应有的地位。72、 证候制约，缺少规范：中医治疗晚期肝癌缺少高质量研究的重要原因之一是中医证候研究的滞后。证候标准不科学，导致了临床治疗和研究各自为战，成果难以重复和推广。83、 评价片面，缺少创新

7、：整体观是中医治疗的特色，其疗效也应是多层面的综合体现。但目前中医治疗晚期肝癌临床研究中的疗效评价方法仍较简单，或者采用的评价工具照搬国外量表，缺少中医内涵，且不能形成有机的整体。9由此可见，虽然中医药是治疗晚期肝癌的主要手段，方法众多，但这一领域的研究质量不高，缺少经科学验证的规范方法，治疗优势难以确立， 亟需针对上述问题设计实施高质量临床研究加以解决。综上所述，晚期肝癌是肝癌患者的主体人群，而这部分患者并未能从现代医学技术发展中受益，缺少有效治疗方法。目前以分子靶向治疗为主的针对晚期肝癌治疗方法正不断发展，而我们中医药当前虽仍然是治疗晚期肝癌的主力军，但是面临着诸多问题和挑战。中医药治疗晚

8、期肝癌亟待进行系统研究，结合中医基础理论，继承名医经验，总结出合理规范的治疗方案，以循证医学要求的高证据级别临床研究方法，制定科学的、能反应中医特色的研究设计，对治疗方案加以验证，寻找中医治疗的确切优势所在，并在此基础上不断优化方案，才能形成系列有特色、有针对性、有效的中医药治疗方案，最终服务于广大的晚期肝癌患者。本研究正是立足于此，以晚期（BCLC分期C期）肝癌患者为研究对象，结合本单位经验积累，通过规范的单证判别系统，汇总提出一套中医药治疗晚期肝癌的临床方案；设计前瞻性队列研究，观察该方案以及索拉非尼治疗晚期肝癌的效果，以期探索并获得该方案治疗晚期肝癌疗效的优势所在和确实证据，形成一套科学

9、实用的晚期肝癌中医治疗方案，为规范晚期肝癌中医治疗、服务晚期肝癌患者做出探索。 参考文献1. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2010. 42(5): 1208-36.2. Llovet JM, Di Bisceglie AM, Bruix J, Kramer BS, Lencioni R, Zhu AX, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer

10、 Inst 2008;100:698-7113. Cabibbo G, Enea M, Attanasio M, Bruix J, Crax A, Camm C. A metaanalysis of survival rates of untreated patients in randomized clinical trials of hepatocellular carcinoma. 2010,51(4):127412834. 中华人民共和国卫生部. 原发性肝癌诊疗规范(2011年版) 临床肿瘤学杂志.2011,16(10): 929-9465. JLlovet JM, Ricci S,

11、Mazzaferro V, et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular. N Engl J Med, 2008;359:378-90.6. 吴孟超. 中医药在肝癌防治中的作用、地位和存在的问题. 中西医结合学报. 2003. (03): 163-1647. Zhai XF, Ling CQ. Diagnosis and Treatment of Malignant Tumors Using Integrated Traditional and Western Medicine: Status Quo and Reflections. Chin J I

12、ntegr Med. 2012,18(5):333-3388. 凌昌全. 关于中医证候研究的几点想法. 中西医结合学报. 2004,2(2):86-899. Liu JP1 Evidence-based medicine and individualized health care1 J Chin Integr Med (Chin) 2009;7:505-5081二、研究目标通过前瞻性队列临床试验，探索评估以“解毒颗粒”为基础的中医药方案以及索拉非尼治疗进展期（BCLC分级C级）患者的效果，并且以多维临床受益评价方法深入分析中医治疗肝癌的效果，形成以肝癌中医基本证候轻重程度量化为指引的规范的晚

13、期肝癌临床方案。三、研究设计研究设计类型：开放式平行设计的前瞻性队列研究。盲法设计：本研究为开放性试验，不设盲法。对照：阳性对照（索拉非尼）。样本量估算：本研究为探索性研究，暂不计算样本量。（治疗方案由患者根据自身病情及经济状况进行选择） 四、研究人群诊断标准：采用卫生部颁布原发性肝癌诊疗规范2011版中临床诊断标准。在同时满足以下条件中的（1）+（2）a两项或者（1）+（2）b+（3）三项时，可以确立HCC的临床诊断：（1）具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染（HBV和/或HCV抗原阳性）的证据；（2）典型的HCC影像学特征:同期多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快

14、速不均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱。如果肝脏占位直径2cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC；如果肝脏占位直径为1-2cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC，以加强诊断的特异性。（3）血清AFP400g/L持续1个月或200g/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。入选标准：（1）性别不限，年龄18岁 （2）获得组织学、细胞学标本，明确诊断为原发性肝细胞癌。或符合上述卫生部颁布临床诊断标准，诊断为原发性肝癌。（3）患者至少有一个肿瘤病灶必须同时满足以下2个条件：根据RECIST标准，至少在一个维度可以准确测量病灶大小；该病灶既往未接受过局部治疗（4）BCLC分期为C期。（5）预期生存期12周。（6）如病人曾接受局部治疗,如外科手术、放疗、肝动脉栓塞治疗、化疗栓塞术、射频消融术、经皮注射乙醇或冷冻消融术等局部治疗，以前治疗过的病灶将不会被选为目标观察病灶，且局部治疗必须在入组前4周完成。（7）一般状况评分(ECOG)：0, 1, or 2排除标准：（1）过去患有或同时存在其他恶性肿瘤。