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1、XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码1 of 11XXXXX处方工艺开发报告文件编号：起草人：部门：所属项目起草日期：XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码2 of 111摘要简单介绍产品开发的背景，本报告涉及内容的研究过程及结果。范例如下：XX（XX）是一种新型的、具有XXX作用机制的全新化合物，化合物专利目前正在申请中。 我公司首先合成了其XX，即X（X），经药效研究确定了其药理活性。由于XX水溶性较差，口 服生物利用度低，故对XX进行盐筛选，通过体内外研究评价，最终选择了 XX，卩XX。通过对 该化合物进行制剂开发，首选研发剂型为胶囊
2、剂。首先进行的是药物制剂处方前的研究工作。首先，对XX原料药的理化性质、稳定性以及 生物药剂学性质进行了研究；其次，对药物制剂学性质进行了系统研究，如粉体密度、粒度、 流动性、平衡溶解度、溶出速率；最后，对XX进行了小鼠和犬口服吸收实验，以了解药物的 口服吸收情况，为制剂处方工艺研究奠定基础。研究结果表明：XX具有良好的热、光稳定性， 并具有一定的水溶性，在水性介质中具有较快的溶出速率，具有良好的膜渗透性，首过效应 较小，口服生物利用度较低，口服吸收较差但各剂量生物利用度相近，药物粒径较小流动性 较差。根据处方前研究结果，进一步对XX胶囊规格和处方进行了设计和研究。胶囊规格根据临 床前研究结果
3、以及I期临床拟用剂量设计了四个规格：5mg、20mg、lOOmg和200mg （以xx 计）。处方工艺研究中选取了粉末填充工艺，以流动性、胶囊成型性和溶出度为指标进行处方 筛选，对胶囊剂中的填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂进行了种类和用量的筛选，并进行处 方预稳定性研究。筛选结果表明，填充剂以乳糖与微晶纤维素合用较为适宜，崩解剂使用羧 甲基淀粉钠优于PVPP，处方稳定性良好。根据处方筛选结果，进行了放大研究，以成型性、装量差异、溶出度为指标进行了中试 设备适应性研究。结果表明小试确定的处方工艺可在中试设备上较好重现。最后，按照所确定的处方和工艺在生产设备上进行三批样品放大制备，经质量检验符合 临
4、床研究用质量标准。经影响因素和初步稳定性研究也能满足设计要求。2.剂型、规格和制剂处方2.1剂型、规格本品为胶囊剂，规格共有四种：xmg、xmg、xmg、xmg （以xx计）。2.2制剂处方以列表形式作对比（表格中有用量的标示出用量，没有确切用量的注明：有，用量未知XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码3 of 11注明参考文献编号）。规格：xmg （以xx计）原辅料功能%(w/w)mg/cap.用量（g）主药助流剂填充剂填充剂崩解剂润滑剂总计制成x粒3原辅料来源及标准辅料名称标准来源xx临床前质量标准草案/乳糖中国药典2005版/微晶纤维素中国药典2005版/羧甲淀
5、粉钠中国药典2005版/硬脂酸镁中国药典2005版/微粉硅胶内控标准/4工艺流程图注册批前附小试的流程图，注册批后升版的流程图附注册批的流程图（含洁净区标示, 见下图示例）。XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码4 of 11原料药微粉硅胶微晶纤维素乳糖羧甲淀粉钠硬脂酸镁铝塑包装图1 XX胶囊剂制备工艺流程图5原料药理化性质研究5.1原料药结构以及基本特性描述原料药临床适应症类别（如治疗高血压或抗病毒等）、是全新化合物还是结构改造、 是游离碱、酸、酯还是盐、那种盐、是否有结晶水，描述外观（颜色、气味、粉末状还是颗 粒状），分子量多少（由于新药结构保密，此报告不列结构式
6、，可列出分子式）。5.2晶型、熔点xxxxXXXXXX编号xxxxx处方工艺开发报告版本号01页码5 of 11通过红外、粉末X衍射、偏光显微镜等方法考察药物是否存在多晶型，从原料药部门获 取数据。熔点数据也从原料部门获取。若原料药需粉碎，此处需考察粉碎对原料药晶型是否 有影响。5.3粒径测定多个批次原料药粒径，若原料药需粉碎处理，则索引后文研究确定的粒径标准。粒 径测定通常需10g样品。5.4密度测定粉体的松密度、振实密度，并计算出Carr Index和HR指数，评估粉体流动性。如 果原料药需粉碎，则测定目标粒径粉体密度。若样品量充足可采用Sotax TD2测定，若样品 量少，可以采用小量筒
7、测定，振实步骤手工振实至体积不变。5.5粉体流动性休止角测定仪（耗用样品相对较少）测定粉体流动性。5.6引湿性可采用药典方法（需要药品较多）或DVS法测定。引湿性对于样品的储存条件、辅料包材选择有重要指导意义。简述实验方法描述实验现象结果分析： XXXXX XXXXX XXXXXX5.7溶解度药物的溶解度影响药物的生物利用度，药物释放至溶出介质中的速度，最终影响药物的 治疗效果，溶解度是评价一个化合物可开发性的指标之一。5.7.1 pH-溶解度考察不同pH条件下原料药的溶解度，绘制pH-溶解度曲线。pH溶解度的研究对于处方 设计（尤其是液体制剂）以及固体制剂体外溶出介质的选择具有指导意义。需考
8、虑的介质包含：0.01N HC1XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码6 of 110.1N HC1pH4.5 acetate (USP)pH 6.0 PO4 (USP)pH 7.5 PO4 (USP)SGF (n=2)FaSIF (n=2)FeSIF (n=2)水实验方法为：将过量药物投入不同pH溶液中，在室温或/和37C下恒温振荡平衡24h, 测定上清中原料药浓度，测定终点pH,绘制pH-溶解度曲线，该研究中需注意收集固体沉淀 分析原料药是否发生变化，比如盐转化为游离碱，如果已转化，实际测到的是游离碱的溶解 度。如果存在降解或转化，则需考虑考察原料药的溶解速率。对
9、于在特定pH下极不稳定的药物，没有必要测定其在此条件下的溶解度。简述实验目的、方法。表3 xx原料药在水以及缓冲液中溶解度结果介质25C37C终点pH溶解度(mg/ml)终点pH溶解度(mg/ml)0.1mol/L盐酸水溶液/0.01mol/L盐酸水溶液/水(2ml)/水(5ml)/水（10ml）/pH 4.5缓冲液/pH 6.0缓冲液/pH 7.5缓冲液/SGF/XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码7 of 11介质25C37C终点pH溶解度(mg/ml)终点pH溶解度(mg/ml)Fassif/Fess if/注：SGF为模拟胃液，组成为O.Olmol/L盐酸溶
10、液，0.05%SLS, 0.2%NaCl。 FaSSIF为模拟空腹肠液，组成为29mM NaH2PO4, 3mM牛磺胆酸钠，0.75mM卵磷脂, 103mM NaCl,以 NaOH 调节 pH 至 6.5。 FeSSIF为模拟进食肠液，组成为144mM醋酸，15mM硫磺胆酸钠，3.75mM卵磷脂, 204mM NaCl，以 NaOH 调节 pH 至 5.0。结果分析： XXXXX XXXXX XXXXXX5.7.2其它溶剂中的溶解度若原料药水溶性较差，需考察其在一些有机溶剂、表面活性剂、油类物质中的溶解度， 为动物实验配方研究、溶出方法选择、液体制剂处方设计提供依据，可考虑的介质包含但不 仅限
11、于：(1) 醇类(Alcohols)乙醇(Ethyl Alcohol)甲醇(Methanol)山梨醇(Sorbitol)聚乙二醇(Polyethylene Glycols)丙二醇(Propylene Glycol)苯甲醇(Benzyl Alcohol)(2) 表面活性剂(Surface-Active Agents)吐温(Tweens)等(3) 油类(Oil)蓖麻油(Castor Oil)XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码8 of 11花生油(Peanut Oil)芝麻油(Sesame Oil) 实验方法同5.161。5.7.3小结Descriptive TermP
12、nrts of Solvent Required for 1 Part of SoluteVery solu bleLess than 1Freely solubleFrom 1 to 10Solu bleFrom 10 to 30Sparingly solubleFrom 30 to 100Slightly solubleFrom 100 to 1,000Very slightly solubleFrom 1h000 to 10h000Practically insoluble or insoluble10h000 and overReprinted with permission. The
13、 United States Phamiacopeial Convention, 1399, All Rights Reserved.5.8粒径对溶出速率影响考察药物的溶出速率影响药物吸收的速度以及程度，是影响吸收的关键因素之一。原料药粒 径对溶出速率可能存在影响，研究不同粒径药物的溶出速率有助于选择合适的粒径、设计出 合理的剂型。由于胃肠道pH范围为17,通常研究原料药在水、0.1mol/L盐酸溶液、pH 4.5 缓冲液以及pH 6.8缓冲液中的溶出速率。由于原料药密度小，直接投入溶出杯中易漂于液面或附于杯壁和搅拌器械上，实验时刻将 原料药置空胶囊壳中(未加囊帽)，用篮法，一定转速，考察原料药溶出速率。表XX. XXXX溶出结果(pH68缓冲液，桨法，50RPM)批号粒径(um)溶出(meanSD，n=6)f25min10min15min20min30min60minLot ALot BLot C说明：1.横向为时间，纵向为批号。2.以mean土SD表示，保留一位小数。XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码9 of 11结果分析： XXXXX XXXXX
