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1、多发性骨髓瘤一线治疗方案（综述）法国南特大学中心医院血液科Moreau P等对多发性骨髓瘤（MM ）患者一线治疗方案的进 展进行了综述，并于近期发表于BLOOD 上。MM占所有肿瘤发病的1%，约占血液系统肿瘤的3%。全世界每年新发病例约有86000 例，中位发病年龄约70岁。在出现临床症状或终末器官损害前，由于肿瘤负荷持续增加， 故一直认为意义未明的丙种球蛋白病（MGUS ）和冒烟型MM （SMM ）是活动性MM 的 前期状态。目前关于SMM 的基本原则是观察等待策略，疾病进展到有症状期才开始治疗。年龄 是制定治疗方案的重要依据，治疗前根据患者的年龄、体能状态及并发症初步评估是否适合 大剂量药
2、物治疗（HDT ）及自体干细胞移植（ASCT ）。沙利度胺、硼替佐米和来那度胺的产生更改了多发性骨髓瘤治疗方案。本文重点讲述老年患 者、不适于大剂量化疗及不符合异基因造血干细胞移植（ASCT ）标准患者的一线治疗方案。 年轻患者符合ASCT应早期移植。年轻患者一线治疗方案：移植患者同时应用新药上世纪90年代，新诊断的MM （NDMM ）年轻患者（勺65岁）随机对照研究和病例对照 研究结果表明，强化方案联合ASCT的生存率较常规化疗高，使这一联合方案成为标准治 疗方法。过去十年中，已将沙利度胺、硼替佐米和来那度胺应用于ASCT前期和后期的治 疗中。ASCT前诱导治疗诱导治疗中包含新药可提高效应：
3、长春新碱-多柔比星-地塞米松（VAD ）诱导化疗，非 常好的部分缓解（VGPR ）为15%，而在硼替佐米-地塞米松基础上联用VAD的VGPR 达70%，这一联合方案优于早期ASCT 前应用马法兰（200 mg/m2 ）预处理方案。硼替佐米-地塞米松加用另一药物（如：沙利度胺-VTD，多柔比星-PAD，来那度胺-RVD 或环磷酰胺-VCD ）缓解率高于单一应用硼替佐米-地塞米松。三项前瞻性试验结果表明 VTD方案优于TD （沙利度胺-地塞米松）或硼替佐米-地塞米松。虽然尚无3期临床试验比较这些化疗方案的疗效，但最近的EVOLUTION研究表明RVD与VCD方案疗效相似。根据缓解率、缓解深度和PF
4、S等指标，2014年将包含硼替佐米 和地塞米松在内的三药联合作为移植前ASCT的标准治疗方案，患者在造血干细胞移植前 需接受3-6个疗程的诱导治疗。移植前预处理方案目前，ASCT 前的预处理方案标准是马法兰200 mg/m2（mel200 ）。现已有几项研究尝试 着完善这一方案，如大剂量马法兰联合硼替佐米、苯达莫司汀或是白消安。mel 200与这 些方案疗效比较的三期临床试验正在进行中。连续性ASCT新药问世前，MM 患者第一次HDT后ASCT 很少达到VGPR，常需要连续ASCT。最 新的数据显示高危组患者应以新药为基础的诱导治疗可达到较好的预后，这需要前瞻性随机 对照研究进一步证实。ASC
5、T后巩固治疗HDT及ASCT后短期巩固治疗的目的是加深缓解深度，巩固治疗应该是在一定期限内， 给予高效联合的最小毒性药物。以新药为基础的巩固治疗第2和3阶段研究的初步结果 显示，该方案能够达深度分子学或流式细胞学定义的完全缓解，伴微小存留病灶（MRD ） 阴性的一些患者可长期及无病生存，同时也提高了 PFS。大量的试验正在研究该巩固方案对0S的影响，以及最佳的巩固治疗方案。新药在ASCT后维持治疗的价值维持治疗需低毒性药物长期治疗，目标是延长缓解时间、PFS及OS。沙利度胺是第一个 接受考验的新药。已公布的6项随机试验结果均证实沙利度胺可显著改善缓解率及PFS， 但其中仅有3项结果提示可改善O
6、S。沙利度胺停药的主要原因是药物累积所致外周神经病。另外，有一项研究结果表明，沙利度 胺长期维持治疗并不能改善患者生活质量，导致这一结果的可能原因是不利细胞遗传学患者 长期应用沙利度胺，出现肿瘤克隆性耐药导致药物治疗失败。目前，来那度胺认为是维持治疗的最优选择对象。两项已公布的评估ASCT后应用来那度 胺对比安慰剂的随机试验结果显示PFS可延长近两年之久，应用来那度胺所有患者均获益。 其中一项研究将显著的PFS转化OS后，提示OS明显升高。尽管来那度胺组3/4级血液学不良事件（AEs ）发生率较安慰剂组高，但来那度胺维持治 疗仍认为是可行的、可控制的，30%患者因AEs而停药。然而，这两项研究
7、中均发现 来那度胺组患者更易继发第二原发肿瘤（SPMs）,这些继发性肿瘤的病理生理研究仍需进一 步证实。另一项关于来那度胺维持治疗的研究，评估了来那度胺在移植患者中的疗效，患者接受来那 度胺/地塞米松（len/dex）诱导治疗后，将其随机分配到马法兰/地塞米松/来那度胺（MPR ）巩固治疗组或连续ASCT组。在第二阶段的研究中，患者移植后再次随机分配至 来那度胺维持治疗组或不治疗，结果显示来那度胺组中位PFS明显长于不治疗组（41.9个 月vs 21.6个月），但三年OS 未见明显延长（88. 0% vs. 79.2%）。关于来那度胺维持治疗的最佳持续时间正由几个试验进行研究。硼替佐米维持治疗
8、时间已在 两个随机试验中研究过，其中一项研究的是ASCT后的患者，纳入者移植后接受来那度胺（每日一次）或静脉注射硼替佐米（每月两次）两年，比较它们之间的疗效。接受硼替佐米的患者应用PAD诱导缓解，而接受来那度胺的患者接受VAD诱导缓解。 尽管两个试验诱导缓解治疗不同，但对随机分配至HDT/ASCT 组中12个月后仍未缓解 的患者进行分析，其中一项试验结果显示硼替佐米组患者PFS和OS显著提高。硼替佐米维持治疗期间出现的毒副作用均可控制，但有35%患者因AEs而停药，仅有47% 患者维持治疗时间达到两年。第二个随机试验是前瞻性研究不同方案诱导治疗后应用三种不 同维持治疗，即干扰素a沙利度胺或硼替
9、佐米联合沙利度胺（VT ）。VT维持治疗组的PFS显著提高，且无明显副作用。三组的OS无差异，但研究结果尚 未完全公布。总之，这两个试验证实硼替佐米在维持治疗中的可行性。MM诱导，HDT联合ASCT后巩固和维持治疗的最佳方案MM的最佳治疗方案是以新药为基础的诱导缓解，巩固和维持治疗应用HDT和新药， 这样可使5年生存率达80%，初诊时具有良好预后特征的患者可能治愈。关于新药联合ASCT长期疗效研究中，最具有代表性的是非随机Total Therapy III （TT试验研究。中位随访5.5年，5年OS 和PFS 分别是73%、 62%。此外，这种综合疗法使MM患者死亡率降至美国人口的一般水平，证
10、实了该疗法的 有效性。相似地，最近IFM 2008-01试验二期阶段，RAD诱导缓解，ASCT前给予马法兰（200 mg/m2 ）预处理，RAD 巩固治疗、来那度胺维持治疗一年。PFS和OS明显提高， MRD阴性的CRs高，在此结果公布前没有出现复发的患者。以上治疗方案将被IFM/DFCI 2009 II期试验进一步评估。MM 患者诱导治疗、HDT和 ASCT后应用新药巩固和维持治疗最优方案受限于临床试验。争议：单用新药作为ASCT后一线治疗？一些试验研究已证实新药在无ASCT患者中有效，ECOG 非随机试验将len/dex作为未 行ASCT患者一线治疗方案，2年总生存率与ASCT后接受len
11、/dex相似。此外，另一 项非随机试验纳入曾接受RVD治疗的患者，2期结果显示接受HDT与未接受HDT治 疗效果无差异。令人兴奋的是，包括初诊MM患者未接受HSCT而是给予来那度胺联合低剂量地塞米松 （KRd），1/2期和2期研究结果证实联合治疗能够提高MRD阴性的缓解率。KRd的 早期结果显示了它的优越缓解率。回顾性分析显示初诊患者治疗以新药为基础的治疗与一线 /早期或推迟ASCT进行比较，两组之间的效果无差异。基于这些结果，未接受ASCT患者多给予新药为基础的治疗方案，作为早期替代ASCT和 ASCT本身的价值开始收到争议：ASCT是否尽早或是接受新药作为挽救性治疗手段。尽管没有随机对照试
12、验，但临床上已有一些医生已抛弃了 ASCT，而选择KRd方案。随 机试验数据初步显示早期ASCT加用新药优于单用新药。2014年末，来自前瞻性及回顾 性试验的数据中，仅有少量的数据能够说明是否应该早期或推迟ASCT。2010年，Siegel等对ECOG E4A03试验进行了回顾分析了，结果显示患者ASCT 移植后接受4个周期的len/dex或持续len/dex治疗，3年总生存率升高，肯定ASCT在初 诊MM患者重要价值。意大利骨髓瘤组进行了第一个关于初诊MM患者的前瞻性研究， 比较传统化疗联用新药与ASCT的疗效。最近公布了相关研究结果，正如上文所述，患者经len/dex诱导缓解后，随机分配至
13、MPR 或连续ASCT 组，高剂量马法兰加ASCT 组的PFS和OS明显高于MPR 组（中位 PFS 43.0 个月 vs. 22.4个月，4 年总生存率 81.6% vs. 65.3%）。这些结果支持MM患者早期、系统的应用一线方案HDT，在2013年的ASH上，另一 个意大利组也报道了前瞻性随机试验的早期结果，len/dex诱导缓解后随机接受环磷酰胺- 来那度胺-地塞米松（CyRD ）或是连续性ASCT。初步的PFS再次证实连续ASCT组的优势。虽然两个意大利组的研究结果相同，但仍需 谨慎分析。两个实验均是len/dex诱导缓解，疗效次于硼替佐米为基础的化疗，目前认为 硼替佐米是ASCT前
14、最有效治疗的方案。另外两项正在进行的实验，即欧洲骨髓瘤工作组和IFM与US联盟研究以上相同的问题， 分别纳入1500和1000名患者。尽管不同的巩固和维持治疗会影响早期或延迟移植的 PFS，但这两个试验会解决一些关于HDT方案在适合一线治疗方案ASCT年轻患者价值 的问题，但结果在2015年年底后才可能会公布。ASCT认为是MM治疗的最佳方案虽然整个骨髓瘤研究组都认为骨髓瘤患者最佳的治疗方案需根据个人的危险分层制定。截止 2014年止，大规模的3期临床试验仍尚未能提供一个统一的MM危险分层。危险分层旨 在根据初期临床及生物学特性指导治疗,它同样也包含动态初期治疗效果对预后的影响。 如果忽略危险
15、分层和预后良好的说法，所有MM患者治疗的最佳方案仍是ASCT，安全性 高，相关的死亡率低于2%，且经济划算。最近来自EBMT和IBMTR大量数据表明，US 和EN两个国家主要治疗方案仍是ASCT，每年MM患者的数量不断增加，强调了治疗 技术的提高在年轻患者中的巨大价值。老年MM患者一线治疗方案过去十年老年MM患者一线治疗方案是什么？由于沙利度胺、硼替佐米和来那度胺新药的产生，一些治疗方案中尝试包含一种或两种新药。 马法兰、强的松联合沙利度胺（MPT ）成为不符合ASCT标准的NDMM 患者标准方案。 几项随机对照试验已证实MP方案中联合沙利度胺可推迟疾病进展，提高其中一些患者的 OS。6项随机
16、对照证实MPT方案较MP可提高患者无进展生存期（PFS ）和OS，分别 是20.3个月和39.3个月。环磷酰胺连、沙利度胺、地塞米松（CTD ）三药联合已证实优于MP，且普遍应用于UK。 另外，硼替佐米、马法兰和泼尼松（VMP ）也是一份标准的治疗方案，最初根据VISTA 3期 临床试验结果，推荐硼替佐米每周两次，静脉推注。2012年，根据新的临床试验证据，推荐硼替佐米每周一次皮下注射（s.c.）。VISTA试验， 中位随访时间60个月，就2线抗肿瘤中位时间（31个月vs.20.5个月）及中位0S （56 个月vs.43个月）而言，该试验结果证实VMP优于MP方案。硼替佐米、地塞米松（VD）与硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（VTD ）疗效相似。沙利度 胺主要用于联合MP （MPR ）或低剂量地塞米松（Rd ）。MPR方案在75岁患者中耐受性一般
