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1、数智创新变革未来血管生成靶向治疗在肿瘤中的耐药机制1.肿瘤细胞异质性与血管新生耐药1.血管内皮生长因子信号通路异常1.耐药相关促血管生成因子表达1.旁路血管生成途径激活1.肿瘤微环境改变与耐药1.免疫细胞介导的耐药机制1.血管生成抑制剂表观遗传调节1.耐药肿瘤干细胞的贡献Contents Page目录页 血管内皮生长因子信号通路异常血管生成靶向治血管生成靶向治疗疗在在肿肿瘤中的耐瘤中的耐药药机制机制血管内皮生长因子信号通路异常1.VEGFRs过度表达或突变：肿瘤细胞可通过过度表达VEGFRs或携带激活性突变来异常激活VEGFR信号通路，促进血管生成。2.VEGFR配体异常表达：肿瘤可通过上调V
2、EGFA、VEGFC和VEGFD等配体的表达，增加VEGFRs的激活，从而刺激血管生成。3.内皮素和PDGF信号通路异常：内皮素和PDGF信号通路与VEGFR信号通路存在交叉调节，它们的异常激活可以促进VEGFR信号通路的异常激活，进而促进血管生成。PI3K/AKT/mTOR信号通路异常1.PI3K突变或过表达：肿瘤细胞中PI3K的突变或过表达可激活AKT/mTOR信号通路，促进血管生成和肿瘤生长。2.AKT/mTOR抑制剂耐药：肿瘤可以通过上调AKT或mTOR下游靶点，绕过AKT/mTOR抑制剂的作用，从而获得耐药性。3.AMPK和红霉素靶向PI3K/AKT/mTOR通路：AMPK和红霉素等
3、药物可以通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路，抑制血管生成和肿瘤生长。血管内皮生长因子信号通路异常血管内皮生长因子信号通路异常NOTCH信号通路异常1.NOTCH1激活促进血管生成：NOTCH1信号通路在内皮细胞中激活，可促进血管生成和肿瘤血管化。2.NOTCH抑制剂耐药：肿瘤可通过上调NOTCH配体，增加NOTCH信号传导，或通过旁路激活其他血管生成通路，获得NOTCH抑制剂耐药性。3.NOTCH抑制剂联合靶向血管生成：NOTCH抑制剂与VEGFR抑制剂或VEGF捕获剂联合使用，可以增强抗血管生成效果，克服耐药性。Hedgehog信号通路异常1.Hedgehog信号通路在内皮细胞中作用：H
4、edgehog信号通路在内皮细胞中激活，可促进血管生成和肿瘤血管化。2.Smoothened抑制剂耐药：靶向Hedgehog信号通路中的Smoothened蛋白的抑制剂可导致耐药性的产生，这可能是由于Smoothened的旁路激活或其他血管生成通路的激活所致。3.Hedgehog抑制剂联合靶向血管生成：Hedgehog抑制剂与VEGFR抑制剂或VEGF捕获剂联合使用，可以增强抗血管生成效果，克服耐药性。血管内皮生长因子信号通路异常免疫细胞来源的血管生成因子1.巨噬细胞和肿瘤相关中性粒细胞释放血管生成因子：肿瘤微环境中的巨噬细胞和肿瘤相关中性粒细胞可释放VEGFA、PDGF和FGF等血管生成因子
5、，促进肿瘤血管生成。2.免疫细胞抑制剂靶向血管生成：免疫细胞抑制剂，如PD-1和CTLA-4抑制剂，可以通过阻断免疫抑制细胞的功能，减少血管生成因子的释放，抑制肿瘤血管生成。3.免疫细胞疗法与血管生成抑制剂联合治疗：免疫细胞疗法与血管生成抑制剂联合治疗，可以增强抗肿瘤效力，克服耐药性。代谢重编程1.肿瘤细胞代谢重编程促进血管生成：肿瘤细胞的代谢重编程，例如糖酵解增加和氧化磷酸化降低，可导致血管生成因子的释放和血管生成。2.代谢抑制剂靶向血管生成：靶向肿瘤细胞代谢的抑制剂，如二甲双胍和辛伐他汀，可以通过抑制血管生成因子释放，抑制肿瘤血管生成。3.代谢抑制剂与血管生成抑制剂联合治疗：代谢抑制剂与血
6、管生成抑制剂联合治疗，可以增强抗肿瘤效力，克服耐药性。耐药相关促血管生成因子表达血管生成靶向治血管生成靶向治疗疗在在肿肿瘤中的耐瘤中的耐药药机制机制耐药相关促血管生成因子表达促血管生成因子的上调1.VEGF表达增加：肿瘤细胞在耐药后可通过多种机制上调血管内皮生长因子（VEGF）的表达，促进血管生成。2.FGF和PDGF表达改变：成纤维细胞生长因子（FGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）等其他促血管生成因子的表达也在耐药后发生变化，参与血管生成的调控。3.降解酶表达失衡：基质金属蛋白酶（MMPs）和组织抑制剂（TIMPs）表达的失衡会导致细胞外基质降解，促进血管生成。血管生成调节因子的失调1.
7、血管生成抑制剂（VGIs）靶点改变：耐药性可能与VGIs靶点的突变、扩增或剪接变异有关，导致其抑制血管生成的能力受损。2.信号转导通路旁路：肿瘤细胞可激活替代信号转导通路，绕过VGIs靶向的通路，维持血管生成。3.旁分泌因子的释放：肿瘤细胞可分泌促血管生成因子，如成纤维细胞生长因子2（FGF2）和血小板衍生生长因子（PDGF），激活旁分泌通路，促进血管生成。旁路血管生成途径激活血管生成靶向治血管生成靶向治疗疗在在肿肿瘤中的耐瘤中的耐药药机制机制旁路血管生成途径激活1.肿瘤细胞可通过激活VEGF-A非依赖性旁路血管生成途径绕过VEGF-A抑制剂的阻断，维持肿瘤血管生成和生长。2.旁路血管生成途径
8、包括成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）和TGF-等信号通路。3.肿瘤微环境中的免疫细胞、基质细胞和外来细胞possono促进旁路血管生成途径的激活，导致抗血管生成治疗耐药。血管共选择1.血管共选择是一种肿瘤细胞通过选择表达不同的血管生成因子来逃避抗血管生成治疗的机制。2.肿瘤细胞可以表达VEGF-A以外的血管生成因子，例如PDGF、FGF和TGF-，这些因子可以激活旁路血管生成途径。3.抗血管生成治疗靶向特定血管生成因子（如VEGF-A）时，肿瘤细胞可以通过选择表达其他血管生成因子来适应，维持血管生成和生长。旁路血管生成途径激活旁路血管生成途径
9、激活1.在抗血管生成治疗的压力下，肿瘤内皮细胞可发生适应性变化，例如增加血管生成素受体表达、激活旁路信号通路和改变代谢途径。2.这些适应性变化使肿瘤内皮细胞能够抵抗抗血管生成治疗，维持血管生成和肿瘤生长。3.靶向肿瘤内皮细胞适应性机制是克服抗血管生成治疗耐药的潜在策略。免疫细胞介导的血管生成1.肿瘤微环境中的免疫细胞，包括髓样抑制细胞、巨噬细胞和T细胞，可以释放促血管生成因子，促进肿瘤血管生成。2.这些免疫细胞通过旁路VEGF-A信号通路激活血管生成，导致抗血管生成治疗耐药。3.靶向免疫细胞介导的血管生成是克服抗血管生成治疗耐药的潜在策略。肿瘤内皮细胞适应旁路血管生成途径激活微环境信号传导通路
10、1.肿瘤微环境中的信号传导通路，例如Wnt、Hedgehog和Notch通路，可以调控血管生成。2.这些信号通路可以激活旁路血管生成途径，导致抗血管生成治疗耐药。3.靶向肿瘤微环境信号传导通路是克服抗血管生成治疗耐药的潜在策略。外来细胞介导的血管生成1.肿瘤微环境中的外来细胞，例如骨髓来源的细胞和间充质祖细胞，可以释放促血管生成因子，促进肿瘤血管生成。2.这些外来细胞通过旁路VEGF-A信号通路激活血管生成，导致抗血管生成治疗耐药。血管生成抑制剂表观遗传调节血管生成靶向治血管生成靶向治疗疗在在肿肿瘤中的耐瘤中的耐药药机制机制血管生成抑制剂表观遗传调节血管生成抑制剂表观遗传调节1.血管生成抑制剂
11、通过抑制组蛋白去甲基化酶、甲基转移酶和组蛋白乙酰转移酶等表观遗传调节因子，影响基因表达，抑制肿瘤血管生成。2.表观遗传调节可改变肿瘤细胞的表型和分化状态，促进对血管生成抑制剂的耐药性，例如通过上调促血管生成因子或下调促血管生成抑制子的表达。表观遗传调节与抗血管生成治疗耐药性的表征1.DNA甲基化异常，如CpG岛高甲基化和基因启动子低甲基化，与血管生成抑制剂耐药性相关。2.组蛋白修饰变化，如组蛋白H3K4甲基化降低和组蛋白H3K27甲基化增加，可抑制血管生成抑制剂诱导的血管生成抑制。耐药肿瘤干细胞的贡献血管生成靶向治血管生成靶向治疗疗在在肿肿瘤中的耐瘤中的耐药药机制机制耐药肿瘤干细胞的贡献1.耐
12、药肿瘤干细胞（CSC）是肿瘤中的一个小亚群，它们具有自我更新和分化的能力。2.CSC对传统疗法具有抗药性，这是由于它们具有增强的DNA修复能力、抗氧化应激能力和耐药基因表达。3.CSC可通过旁分泌因子和细胞外基质与肿瘤微环境相互作用，促进肿瘤耐药性的维持。耐药机制：1.血管生成抑制剂（VEGFis）通过抑制血管生成，阻断肿瘤的血供，导致缺氧和坏死。2.然而，长期VEGFi治疗可诱导耐药性，这与CSC的激活有关。3.CSC具有高度血管生成能力，它们能分泌促血管生成因子，促进肿瘤血管生成，从而绕过VEGFi的阻断。耐药肿瘤干细胞的贡献耐药肿瘤干细胞的贡献1.VEGFis除了抑制血管生成外，还可通过
13、抑制上游受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和存活。2.耐药性CSC可激活旁路RTK信号通路，如PI3K/AKT/mTOR通路和MAPK通路，从而绕过VEGFis的抑制作用。3.旁路信号通路的激活可促进CSC的增殖、存活和血管生成能力。表观遗传改变：1.表观遗传改变，如DNA甲基化和组蛋白修饰，在CSC的耐药性中起着重要作用。2.VEGFis可诱导表观遗传改变，抑制促血管生成基因的表达，导致肿瘤血管生成受损。3.耐药性CSC可通过表观遗传机制恢复促血管生成基因的表达，从而促进肿瘤血管生成。旁路信号通路激活：耐药肿瘤干细胞的贡献微环境改变：1.肿瘤微环境中的细胞和分子因子，如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和细胞外基质，可促进CSC的耐药性。2.VEGFis可通过抑制血管生成，调节肿瘤微环境，抑制TAM的浸润和细胞外基质的沉积。3.耐药性CSC可通过释放促炎因子和细胞外基质重塑因子，改变肿瘤微环境，促进CSC的存活和血管生成。代谢重编程：1.CSC具有独特的代谢特征，它们依赖葡萄糖酵解和氧化磷酸化产生能量。2.VEGFis可通过抑制血管生成，减少葡萄糖和氧气的供应，抑制CSC的代谢。感谢聆听数智创新变革未来Thankyou
