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1、抗菌药物的合理使用主要内容抗菌药物合理使用的基本概念抗菌药物的分类、作用机制及细菌耐药性合理使用抗菌药物的相关规定临床案例分析、基本概念抗菌药物 (antibacterial agents)对病原菌有抑制和杀灭作用，用于细菌感染性疾病治疗的药物。包括抗生素和 人工合成抗菌药。抗菌药物是治疗细菌性感染最主要的手段。根据患者的症状、体征及血、尿常规 等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药。临床合理使用抗菌药物是指医务人员在预防、治疗疾病的过程中，针对具体患者选用适宜的抗菌药物， 采取适当的剂量与疗程，在适当的时间，通过适当的给药途径用于人体，达到有 效预防和治疗疾病的目的，同时
2、减少细菌耐药、保护患者不受或少受用药有关的 损害。抗菌药物的选择应依据抗菌谱，以及药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄等特 点，同时要结合患者的生理、病理情况选择用药。抗菌药物治疗性应用的基本原则诊断为细菌感染者方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物 按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订二、抗菌药物分类、作用机制与细菌的耐药性机体药物病原菌关系抗菌药物分类青霉素类（青霉素、苯唑西林、氨苄西林、哌拉西林、阿莫西林、阿莫西林克拉 维酸钾）头抱菌素类（头抱唑林、头抱氨苄、头抱呋辛、头抱曲
3、松）其他B内酰胺类氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素）四环素类大环内酯类（红霉素、阿奇霉素）其他抗生素（克林霉素、磷霉素）糖肽类喹诺酮类（诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星）磺胺类（复方磺胺甲噁唑）药代动力学特点浓度依赖性强持续效应氨基糖甘类苷类 喹诺酮类时间依赖性弱持续效应青霉素类头抱菌素类其他伕内酰胺类时间依赖性强持续效应阿齐霉素万古霉素浓度依赖性抗菌药具有良好的快速杀菌作用，浓度是决定临床疗效的因素，其对 致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。关键指标Cmax/MIC和AUC24/MIC，氨基糖甘类、喹诺酮类、硝基咪唑类药物 使用时应将全天剂量一次给予。（老年患者喹诺酮药仍可分2
4、次给予） 时间依赖性抗菌药是指药物的杀菌作用主要取决于血药浓度高于细菌最低抑菌 浓度（MIC）的时间，即细菌的暴露时间，而峰值浓度并不很重要。关键指标TMIC。伕内酰胺类、大环内酯类、糖肽类、四环素类属于时间依 赖性，应将一日量分多次给予。in tri nsic resista nee固有耐药又称天然耐药，由细菌染色体基因决定，代代相传acquired resista nee获得性耐药，是指细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身不被抗菌药物杀 灭的抵抗力。这种耐药菌可通过耐药基因的传代、转移、传播、扩散、变异等 形成高度和多重耐药。cross resista nee细菌对某种抗菌药产生耐药性
5、后，对其他从未接触的抗菌药也产生耐药性。细菌耐药性变异的趋势近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下6个主要表现：（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高（2）凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）引起感染增多（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围，包括 许多国家和地区传播（4）出现耐万古霉素屎肠球菌（VRE）感染（5）耐青霉素和耐头抱菌素的草绿色链球菌（PRS）的出现（6）产生超广谱俟内酰胺酶（ESBL）耐药细菌变异细菌耐药性发生机制产生灭活抗菌药物的酶B-内酰胺类酶一一水解酶氨基苷类抗生素钝化酶合成酶（乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶） 其他灭活抗菌药物的酶抗菌药作用靶位改变靶酶的改变（对B -
6、内酰胺类耐药）1）产生B-内酰胺酶2）靶酶PBPs改变通过：降低靶酶与抗生素结合的亲和力增加靶酶的生成产生新的耐药靶蛋白靶位结构改变链霉素：菌体核糖体30S亚基的靶位结构改变林可霉素、红霉素：核糖体23S亚基RNA上腺嘌呤甲基化?降低细胞膜的通透性改变代谢途径（金葡菌对磺胺类耐药的原因：对氨基苯甲酸生成增多，耐药菌株直接利用外源性叶酸）?主动流出作用?细菌生物被膜合理选用抗菌药必要时联合用药开发新的抗菌药避免细菌耐药性的产生足够的剂量和疗程有计划的轮换供药微生物耐药及对策耐药性金葡菌产酶株MRSA机制可用 替代青霉素酶甲氧西林 头抱菌素（一代）PBP变化万古霉素类大肠杆菌主要ESBL酶酶抑制剂
7、组合四代头抱碳青霉烯肺炎杆菌沙雷杆菌不动杆菌 AmpC酶 四代头抱碳青霉烯肺炎链球菌PRSP株 PBP变化三代头抱肠球菌VRE利奈唑胺伕内酰胺类抗生素、分类：青霉素类头抱菌素类其他B-内酰胺类B-内酰胺酶抑制药B-内酰胺类抗生素复方制剂青霉素G （penicillin G）性状干燥粉末，水溶液中极不稳定。体内过程不宜口服，im吸收快而完全。中浓度低，炎症时可达有效浓度, 几乎全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成混悬液制剂。抗菌作用窄谱G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体临床应用敏感菌感染的首选：1溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹毒、扁桃体炎、心内膜炎;2肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气管肺炎
8、;3草绿色链球菌引起的心内膜炎；4脑膜炎;5淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热；6白喉、破伤风、气性坏疽,需同时应用相应的抗毒素以中和外毒素不良反应1. 过敏反应：皮肤过敏、血清病样反应较多见；过敏性休克：最严重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制2. 局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结；3. 大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。?耐青霉素酶如苯唑西林、甲氧西林、氯唑西林等主要用于产青霉素酶的葡萄球菌，但抗菌作用较青霉素差，对甲氧西林耐药葡萄 球菌无效。?广谱青霉素类 氨苄西林、阿莫西林对部分革兰阴性杆菌具有抗菌活性。哌拉西 林、阿洛西林和美洛西林对革兰阴性杆菌的抗菌谱较氨苄西林广，
9、作用也增强。青霉素类药物临床应用提示详细询问患者有无过敏史用前要按规定方法进行皮试（浓度为500单位/ml，皮内注射0.050.1 ml ）。 一旦出现过敏性休克症状，应立即肌注 0.1%的肾上腺素0.51 ml，临床症状无 改善者，半小时后重复给药1次，同时配合其他对症治疗。青霉素类药物为杀菌性抗生素，杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，在短时间 内有较高的血药浓度时对治疗有利。若采取静脉滴注给药，宜将一次剂量的药物 溶于约100ml输液中，于0.51小时内滴完。一则可在较短时间内达到较高的血 药浓度，二则可减少药物分解并产生致敏物质。头抱菌素类?第一代 常用品种有头抱唑林、头抱氨苄、头抱拉定
10、、头抱羟氨苄、头抱克洛等。 其中除头抱唑林只能供注射外，其他的均可用于口服。肺炎链球菌（但肠球菌耐药）、葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆 菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。不同品种的头抱菌素可以 有各自的抗菌特点，如头抱噻吩对革兰阳性菌的抗菌作用较优，而头抱唑林则对 某些革兰阴性菌有一定作用。?第二代 主要品种有头抱呋辛、头抱孟多、头抱替安等对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用较为优 异，表现在：（1）抗酶性能强：一些革兰阴性菌（如大肠杆菌、奇异变形杆菌等）易对第一代头 抱菌素耐药。第二代头抱菌素对这些耐药菌株常可有效。（2）抗菌谱广：第二
11、代头抱菌素的抗菌谱较第一代有所扩大，对奈瑟菌、部分吲 哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠杆菌属均有抗菌作用。第三代头抱菌素对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），对革 兰阴性菌的作用较第二代头抱菌素更优越。头抱他定、头抱派酮、头抱曲松等（1）抗菌谱扩大：第三代头抱菌素的抗菌谱比第二代又有所扩大，对铜绿假单胞菌、 沙雷杆菌、不动杆菌、消化球菌、以及部分脆弱拟杆菌有效（不同品种药物的抗菌 效能不尽相同）。对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。（2）耐酶性能强：对第一代或第二代头抱菌素耐药的一些革兰阴性菌株，第三代头抱 菌素常可有效临床应用第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染
12、、皮肤和软组织感染；第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染;第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控 制严重的铜绿假单胞菌感染；第四代用于对第三代耐药的细菌感染不良反应常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过敏者约有5%10%对头抱菌素有交叉过敏反应；静脉给药可发生静脉炎；第一代的头抱噻吩、头抱氨苄大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细胞损害有关；第三、四代头抱菌素偶见二重感染；头抱孟多、头抱哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。氨基糖甘类抗菌谱主要含革兰阴性杆菌，包括大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌 属、沙雷菌属、产
13、碱杆菌属、不动杆菌、志贺菌属、沙门菌属、枸橼酸杆菌等。有的品种对铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌，以及结核杆菌等也有抗菌作用。(1) 耳毒性：前庭功能失调：多见于卡那霉素、链霉素、庆大霉素。耳蜗神经损害： 多见于卡那霉素、阿米卡星。其他品种也均可引起。孕妇注射本类药物可致新生 儿听觉受损，应禁用。(2) 肾毒性：主要损害近端肾曲管，可出现蛋白尿、管型尿，继而出现红细胞，尿量 减少或增多，进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多等。肾毒性的大小次序 为卡那霉素=西索米星庆大霉素=阿米卡星妥布霉素链霉素。大环内酯类作用于细菌细胞核糖体50s亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成，属于生长期抑菌剂。 本类药物的抗菌
14、谱包括葡萄球菌、化脓性和草绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球 菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌、产气梭状芽胞杆 菌、布氏杆菌、军团菌、螺旋杆菌、钩端螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原 体等。有红霉素和阿奇霉素等。不良反应肝毒性：在正常剂量下，肝毒性较小，但酯化红霉素则有一定的肝毒性，故只宜 短期少量应用。同类药物也有肝毒性反应。主要表现为胆汁瘀积、肝酶升高等， 一般停药后可恢复。耳鸣和听觉障碍：静脉给药时可发生，停药或减量可恢复。过敏：主要表现为药物热、药疹、荨麻疹等。局部刺激：注射给药可引起局部刺激，故本类药物不宜用于肌内注射。静脉滴注 可引起静脉炎，故滴注液宜稀(V0.1%)，滴入速度不宜过快。喹诺酮类喹诺酮类是一类合成抗菌药。主要作用于细菌的脱氧核糖核酸(DNA)旋转酶和 DNA拓扑异构酶IV，从而影响细菌DNA的正常形态和功能达到抗菌目的。本类 药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性。本类药物的不良反应主要有：胃肠道反应：恶心、呕吐、不适、疼痛等；中 枢反应：头痛、头晕、睡眠不良等，并可致精神症状。由于本类药物可抑制y氨 基丁酸(GABA)的作用，因此可诱发癫痫，有癫痫病史者慎用；光敏反应：少 数喹诺酮类药物如洛美沙星较明显，因此，服药期间应避免紫外线和日光照射；关节损害与跟腱炎：本类药物可影响软骨
