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1、摘要：从原料药物过滤、洗涤、干燥的“三合一”多功能设备的工作原理出发， 对其性能、用途、结构、功能等作阐述，同时对其控制、安装要求作了论述。 关键词：过滤；洗涤；干燥；三合一；原料药物1概述在原料药的生产过程中，无论是无菌药品还是非无菌级药品都会遇到物料（晶体）在生产过程中的转移。常见的生产工艺过程为：结晶f过滤f洗涤f过 滤f干燥等工艺操作。而以前在原料药生产中沿用老工艺流程为：结晶罐结晶f 晶体过滤器或离心机进行固液分离f洗涤剂清洗晶体f抽真空过滤f人工出料 f装盘，罩绸布袋f真空干燥箱干燥（或双锥干燥）f人工出料f装原料桶。其 中，物料（晶体）在转移的过程中，由于晶体过滤器内用铲刀翻铲晶
2、体或压碾晶 体滤饼时会产生龟裂缝，而在出料挖晶体（粉）装盘的操作过程中，晶体暴露时 间长，人为污染因素多，同时劳动强度又大，这种老工艺已很难满足GMP对药品 生产的要求。然而，近年研发的“三合一”（过滤、洗涤、干燥）多功能设备集晶体的固 液分离、洗涤过滤和低温真空干燥于一体，在一个密封的容器内完成上述工艺操 作，从而有效地防止人为污染，保证药品内在质量，其工艺流程为：原料药结晶 罐结晶f三合一多功能过滤器（过滤一洗涤一干燥）f自动排料。这种新的操作 具有过程简便、密封操作、物料转换方便、生产效率高、产品质量好等特点。从 结晶固液悬浮液进料到原料干燥后自动排出的整个生产过程均在一个容器内完 成，
3、使原料药生产设备的总数减少，既降低了投资费用，又缩小厂房的面积。由 于“三合一”设备具备了上述优点，已逐渐为原料药生产厂所采用。本文以上海 森松制药设备有限公司所生产的“三合一”（过滤、洗涤、干燥）多功能设备为 分蓝本，对该设备的原理和要求作一详述。2“三合一”设备的主要结构和工作原理2.1“三合一”设备的主要结构“三合一”设备的内部结构图见（图 1）， 它主要有过滤洗涤干燥机组本体、搅拌装置、过滤盘与底座、排料装置、液 压装置及控制箱等组成。2.1.1过滤洗涤干燥机组本体机组本体又称为“筒体”，是一个带有夹 套装置的受压容器（夹套可以是半管夹套或蜂窝夹套）。由椭圆形封头及圆柱形 筒体焊接而成
4、，封头顶部配有搅拌装置接口、（人/手）孔、灯视镜、（压力/ 真空）表口、进口料、清洗剂或洗涤液的进口料、旋转喷淋球安装口、真空或压 缩气体（净化或惰性气体）口及安全阀口等；筒体侧面有排料口（兼取样与验证 用） 。夹套外面有保温层，最外层为304板材装。图1. “三合一”设备的内部 结构图饰保持本体，便于表面清洁。2.1.2搅拌装置（1）搅拌装置由电机、减速机、轴封装置、搅拌轴、搅拌浆叶和变频器组成。（2）电机：常用的为防爆电机，这是因为在工艺操作中使用有机溶媒。（3）减速机：齿轮减速箱体宜整体铸造，齿轮应选择优质合金经渗碳淬火处理 提高齿面硬度，增强减速机的承载能力。（4）轴封装置：非无菌级的
5、设备可以选用填料密封或单端面机械密封，可用油 渍石墨填料、聚四氟乙烯及特氟隆填料。但对医药级（无菌级）设备，因为有卫生及洁净度的要求，应采用机械密封（均采用双端面机械密封）。又因搅拌主轴 穿过筒体，上下移动，为了防止泄漏，在主轴外面加一道不锈钢（316L）波纹管 套，其两端头固定在机械密封装置与搅拌浆叶上，防止万一有异物进入及泄漏也 不会进入本体内部，从而达到GMP的要求。（5）搅拌轴：根据需要可制作成实心轴或空芯轴，在机组中起到带动浆叶正 / 反转和上下移动的作用。空芯轴中间可以通入热媒介质使之与空芯浆叶连通，在 筒体内起到对物料干燥时的加热作用。当搅拌轴顺时针（正转）运转时，可以搅 起物料
6、，使物料混合均匀；当搅拌轴逆时针（反转）运转时，可以压碾及抹平物 料表面，杜绝滤饼龟裂现象，克服断路，保障过滤操作的顺利进行。（6）搅拌浆叶：根据不同的工艺要求，搅拌浆叶可以做成多种形式；非无菌级 或化工级设备可做成平浆式，并可以在下面带有钉钯式刮刀；无菌级设备浆叶常 做成“S”型（双浆叶或三浆叶），浆叶形状可以加工成类似三角形式梯形。如 果不需要进行内部加热可选择实芯浆叶，若需要内部加热，可制成空芯浆叶。浆 叶的数目也可以根据过滤面积的大小而定，一般在2M3以下设备常用“S”型双 浆叶（图2），过滤面积若大于3M3可选用三浆叶形式。（7）变频器，安装于控制箱内，用来控制搅拌轴的转速。 2.1
7、.3过滤盘与底座 过滤盘与底座组件由过滤板、支撑环、底盘（座）及脚轮组成。（1）过滤板（片）：其又称过滤介质，有织物介质即用合成纤维编织成的网状 物，还有固体性的多孔物质烧结而成的烧结板、烧结金属网（图3）或用聚合物 烧结的过滤板，烧结金属图2.双桨叶外形图 网可分单层网和多层网。常用多层为4-6层烧结而成，这种烧结网，钢性好，孔 径准确，可以反复清洗，长期使用，经常被药厂选用的孔径为5-50m（孔径可 以依据物料性状而决定）。 过滤板的材质：金属为304、316L；特殊材料为哈氏合金、磷铜网、黄铜网； 聚合物为合成纤维编织网、尼龙、聚四氟乙烯、聚丙烯等。 过滤烧结板的层数：可为单层网板，也可
8、做成多层网板。同时，也可以做成不 同孔径，分上、下两层孔径不同的烧结板。 过滤烧结板的包边：烧结板大部分为圆形片状结构，周边的包边材料可以选用 铝合金、铜镀镍或不锈钢，无菌级设备的过滤板包边大部分为不锈钢包边。图 3.烧结金属网板图 不锈钢烧结网过滤板直径与过滤面积经验对照表如下：常用滤板（片）孔径 口m 5； 10； 15； 20； 30； 50； 60； 100；烧结滤板的直径：m 0.6 0.85 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.3 2.6 2.8相对应的滤板面积：m2 0.3 0.6 0.8 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 4.0 5.0 6.0 滤板的实际
9、过滤面积 m2 0.28 0.56 0.78 1.13 1.53 2.0 2.54 3.14 4.15 5.30 6.15（2）支撑环支撑环由过滤花板及支撑架组成，用来支撑烧结过滤板，或二者焊 接或三者焊接，然后固定在底盘上。（3）底盘与支腿脚轮 底盘下置夹层可通入热媒对干燥物料起加热作用，而过滤板（片）支撑环花板则全部与底盘联结，底盘再通过卡箍与“三合一”机组本体相连结（也可通过 螺栓与本体连结）。当底盘从本体卸下来后，可以用支腿脚轮从筒体下面移出来， 完成滤盘的清洗工作，除去积存在滤板上的少量物料，完成批次间的清场工作。2.1.4排料装置 多数“三合一”设备在本体圆筒下侧面设置排料阀，并与
10、设备本体内壁紧密 吻合。其中，阀杆外面套有波纹管，材质可用316L或聚四氟乙烯，在阀腔中配 置自动清洗装置，而阀腔下方出料口配有卡箍式快开盲板，平时闷住排料阀出口， 出料时打开。排料阀可全自动液压开/闭，也可以手动操作，无菌级设备的排料 阀应具备CIP和SIP功能。2.1.5液压装置 液压系统由液压缸、分流阀、电机、油泵、引导止逆阀、流量阀、滤油器空 气滤清器、压力表组、油箱、油路板及油路管组成。若采用人工操作，则除了搅 拌轴的升降使用液压外其余可以不配置液压系统。液压系统用于自动打开或关闭 底盘及排料阀，控制底盘的上升/下降，同时用于搅拌轴在垂直方向的上升/下降。2.1.6控制箱 控制箱一部
11、分置于配电机中，一部分放在机组周围，便于操作控制。 2.2“三合一”设备的工作原理2.2.1“三合一”设备的工作原理 “三合一”设备是在一个密闭容器中把结晶后的固液混合物利用滤饼前后 的压力差为推动力进行固液分离，并在同一设备完成过滤f清洗f再过滤f再清 洗f过滤或压滤f干燥等工艺过程。因此，无论是初过滤还是清洗后的再过滤， 都是滤饼方式的过滤，即在一个压力差为推动力的作用下，使结晶后的晶体与液 体的固液混合悬浮液经过多孔烧结网板，使晶体（固体状的颗粒）被截流在过滤 介质的上面，而母液（液体）则经过介质而分离出来。2.2.2过滤速率的计算 “三合一”设备的过滤原理为滤饼过滤，在过滤的过程中，晶
12、体颗粒被截留 在过滤介质的一侧，而不断增厚的滤饼层也逐渐形成了一个过滤介质层，而在介 质的另一侧是滤出的清液。由于滤饼的可压缩性，随着滤饼层厚度的增加使其也 越来越紧密，与之产生的过滤阻力也随之增大，而对滤饼两侧外加的压力差（或 用压缩气体或抽真空）即为过滤过程的推动力，因此，可以下列公式中推算出过 滤速率。过滤速率二过滤过程中的推动力 P/过滤介质层的阻力 其中，过滤速率指的是在单位时间通过单位过滤面积所得的过滤后的液体量。 推动力AP可由施加于过滤介质两侧的压差计算出来； 阻力来自于两个方面，一是过滤网介质层的阻力，另一个是滤饼层的阻力。各类 结晶在过滤过程中形成的滤饼层的阻力可以经过小样
13、试验求出；2.2.3洗涤与洗涤时间 晶体洗涤的作用是把残留在滤饼中的滤液或者把溶于洗涤剂中的可溶物逐 步置换掉，保证药物晶体的纯度，它的原理是置换作用。 然而，洗涤时间也可先做小样试验再决定。洗涤阶段一般分三个阶段，初始洗涤 阶段，清洗出大部分母液；中间洗涤阶段，其洗涤剂中的母液含量越来越少；后 洗涤阶段，滤饼中大部分母液已被置换出来，滤饼层中的结晶颗粒为纯净的药物 结品固形物。洗涤时间不是越长越好，而是从小样试验中找出一个最经济合适的 时间及洗涤次数。2.2.4滤饼厚度 在选择“三合一”设备（尤其在决定过滤面积大小）时，应先推算一下晶体 滤饼的厚度，根据下列经验公式可以估算出滤饼的厚度。4W
14、H=dXnD2其中，H为湿滤饼的厚度（指未干燥前厚度），mm；W为湿滤饼的重量（可由小样试验），kg；d为湿滤饼的比容，g/ml，可由小样试验求出。拟选定的“三合一”过滤板的有效直径D,m；其中，W，d可以做小样试验得出， 计算出来的滤饼厚度可与下列表（参考数值）中经验数值比对，如果H厚度值靠 近选定的规格，则说明选择正确。若有偏差则再选择其他数值的直径，计算后进 行比对，找出最佳滤板直径。除了结晶非常松散极易过滤的物料外，当滤饼厚度 超过500mm以上，由于在滤饼层产生阻力也越来越大，过滤时间加长，过滤效率 下降，因此建议不必随意增大滤饼的厚度。过滤板直径 Dm 0.75 1.00 1.20
15、 1.60 2.00 2.30 2.60过滤板标准面积 m2 0.30 0.60 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00滤饼额定厚度 m 0.25 0.30 0.40 0.50 0.50 0.50 0.503“三合一”设备的主要特点和功能3.1“三合一”设备的主要特点3. 1. 1多功能一体化操作“三合一”设备把搅拌、过滤、洗涤、干燥等工艺过程在同一台密闭设备内 完成，因此避免了物料在转移过程中异物的混入和微生物的污染，使产品质量得 到充分的保证。3. 1. 2自动控制、操作方便、减轻劳动强度、工艺控制更稳定 “三合一”设备可以全自动进行晶体搅拌、过滤、滤饼的清洗，压碾龟裂缝 隙、进
16、行物料的干燥以及物料的自动排出等所有操作采用液压控制做到操作稳 定。3.1.3具备在位清洗和在位灭菌功能 凡与物料接触的部件均可以进行全自动在位清洗，包括本体、管道、管接件、 排料阀等，在自动清洗后，可以不移动及拆开零部件的状态下进行在位灭菌，便 于做好设备的清洗验证和空罐的灭菌验证。3.1.4设备结构简单，生产环境得以改善“三合一”设备从进料开始到干燥后成品排出的全部过程在一台装置中完 成，所需工艺设备的总数大幅度减少，起到一台顶多台常规过滤设备的作用。由 于整个操作均在密封状态下进行，无论是液体、气体、粉尘均不排放在洁净室内， 无污染和危害人体的因素存在，从而减少洁净区域的面积，降低工程总的投资费 用。3.1.5符合GMP对原料药生产设备的要求在同一台设备中分别完成搅拌、过滤、洗涤、压碾、脱液、干燥和物料自动 排出等单元操作
