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1、化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则临床试验资料综述目 录一、概述3二、资料格式与内容4（一）临床试验与文献总结41、临床试验总结51.1生物药剂学研究总结51.2临床药理学研究总结51.3临床有效性总结61.3.1受试人群71.3.2有效性研究结果及比较71.3.3不同受试人群间结果比较71.3.4与推荐剂量和给药方法相关的临床信息81.3.5长期疗效与耐受性问题81.4临床安全性总结81.4.1用药/暴露情况81.4.2不良事件91.4.3 实验室检查指标评价111.4.4与安全性相关的症状体征和其他发现121.4.5特殊人群的安全性121.4.6 上市后数据132、临床试验文献
2、总结13(二) 临床试验总体评价131、立题分析142、生物药剂学总体评价143、临床药理学总体评价144、有效性总体评价155安全性总体评价166、获益与风险评估17三、名词解释17四、参考文献18五、著者18化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则临床试验资料综述一、概述按照药品注册管理办法附件二的要求，化学药品注册申报时应提供的第28项申报资料为“国内外相关的临床试验资料综述”。目前国内尚无该综述撰写的指导性文件。现参考人用药品注册技术要求国际协调会议（简称ICH）申报资料中通用技术文件（The Common Technical Document）临床部分的相关技术要求，在充分考虑
3、国内药品注册现状的基础上，制定“临床试验资料综述”撰写的技术指导原则（以下简称本指导原则），其格式和内容与“化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则”系列指导原则中“主要研究结果的总结及评价”和“临床试验报告撰写的格式与内容”技术指导原则相衔接。临床试验资料综述，是药品注册所必需的临床信息的总结与评价，包括临床试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。在不同注册类别和不同注册阶段，临床试验资料综述内容的侧重不同。（一）临床试验与文献总结是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽的事实性总结。根据国内注册实际，将临床试验与文献总结分为两部分：（1）研究药物的临床试验总结；（2）临床试验文献
4、总结。不同注册分类药物，其临床试验文献总结可有所不同：（1）国内外均未上市的药物，如果有相关的临床文献资料，应提供尽可能完善的临床试验文献总结；如果确系没有相关的临床试验文献资料，应进行说明，但应提供与临床试验密切相关的生物药剂学研究或文献总结。（2）国外上市、国内尚未上市药物，应提供尽可能详细的国内外临床试验文献总结，同时该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。（3）已有国家标准品种，应提供简要的临床试验文献总结，同时，该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。（二）临床试验总体评价系根据临床试验总结、临床试验文献总结、临床试验报告的信息，结合非临床试验的相关信息进行综合评价，在分析与评价的基础上
5、权衡利弊，得出相应结论。（三）在不同注册阶段，所提供的临床试验资料综述的内容有所不同申报临床时，应提供临床试验文献总结和临床试验总体评价；申报生产上市时，除提供临床试验文献总结和临床试验总体评价外，还应提供研究药物的临床试验总结。围绕立题，申请人应提供完善的临床信息总结和评价，充分体现出药物研发系统性的特征，内容衔接应有逻辑性，思路应清晰。 二、临床试验资料综述撰写的格式与内容（一）临床试验与文献总结临床试验总结和临床试验文献总结，均采用下述框架和逻辑顺序撰写：l 生物药剂学研究总结l 临床药理学研究总结l 临床有效性总结l 临床安全性总结l 研究报告列表与文献另外，本资料的撰写应为临床试验方
6、案及说明书内容提供相应的依据。1、临床试验总结1.1生物药剂学研究总结(注射剂不需要写)目的是为剂型设计提供依据。（注射剂之外的剂型）首先列出试验结果或文献，包括：（1）体外溶出度研究；（2）生物利用度（BA）或生物等效性（BE）研究或文献。然后依据上述试验及文献进行总结，重点为：l 处方和工艺改变对体外溶出度、BA和BE影响的证据；l 食物对BA与BE影响的证据；l 体外溶出与BA相关的证据；l 不同剂型BA、BE比较。最后，根据对药物体外溶出度研究与文献、BA或BE研究或文献的分析，提供剂型确定的思路和依据。1.2临床药理学研究总结（临床前或一、二期临床试验）临床药理学研究（或文献）的目的
7、是为临床试验提供指导。根据以下撰写内容，首先列出试验结果及文献结果，然后进行总结。（1）人体生物材料研究（或文献），重点为通透性研究（如肠道吸收、血脑屏障通过情况）、蛋白结合情况、肝脏代谢情况、与代谢有关的药物相互作用情况等。（2）人体药代动力学（PK）研究、药效学（PD ）研究。总结不同受试人群、内在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors）对PK和PD的影响，为不同目标适应症人群（如儿童、老年患者、肝肾功能不全患者）用药剂量及剂量调整提供依据。（3）桥接研究。总结和分析地区或种族间有效性信息，提供国外桥接研究的证据。（国外原研，国内3类新药，
8、不同种族）1.3临床有效性总结分别叙述研究药物对每个申报适应症的有效性。列出与有效性评价有关的临床试验，包括量效关系研究、有效性比较研究、远期有效性研究、不同人群的有效性研究等结果。对试验设计的重点与特殊点进行分析，如随机化、双盲、对照药选择及依据、受试者选择、试验设计的特殊点、主要及次要研究终点、用药及观察周期以及既定研究结果的分析方法等。必要时可引用非临床试验数据和临床药理学数据，如支持用法用量的依据等。具体撰写过程中，宜采用文字、图、表等适宜的方式。有多个临床试验的药物，应总结所有有效性的数据，包括支持结论和不支持结论的数据。通常采用两种分析方法：一为临床试验结果汇总分析，一为临床试验结
9、果间的比较。只有单个临床试验的药物，仅就单个临床试验的有效性数据进行总结。总结的具体内容包括： 1.3.1受试人群简要描述基线水平人口学和其他特征，包括疾病特征（严重程度、持续时间）、治疗情况、入选与排除标准；不同受试人群基线水平的差异；受试人群与上市后拟用人群的不同；对脱落病人数、时间、原因进行评估。1.3.2有效性研究结果及比较撰写重点如下：（1）对所有的用于有效性评价的临床试验结果（包括不支持该研究结论的结果和阴性结果）进行分析和比较。分析的重点为：研究终点、对照组、用药及观察周期、统计方法、受试人群、剂量等。（2）临床试验之间比较的重点为主要研究终点。如主要研究终点涉及不同的变量或时间
10、点时，应对从所有临床试验中获取的重要信息进行综合比较。（3）提供疗效的置信区间。（4）设计相同的临床试验结果间有重要的不同时，应该描述和讨论。（5）如果进行临床试验荟萃分析，应该说明其设计和分析方案。（6）桥接研究。总结和分析地区或种族间有效性信息，提供桥接研究的证据。1.3.3不同受试人群间结果比较目的是了解不同人群间治疗结果是否一致。进行多个临床试验间的横向比较分析，评价人口学因素（年龄、性别和种族）和其他既定的或相关的内在因素或外在因素对疗效的影响。受试者为儿童的临床试验，应常规分析儿童人群的有效性。1.3.4与推荐剂量和给药方法相关的临床信息参考非临床试验结果，总结药代动力学、药理毒理
11、学研究、对照临床试验与非对照临床试验数据，提供支持推荐剂量（首剂剂量、最大剂量、个体化用药指导等）和给药方法的依据。1.3.5长期疗效与耐受性问题目的是为了解研究药物长期疗效情况，是否存在耐受性问题。提供有长期疗效数据的病人数量以及药物暴露时间的临床资料，分析随着用药时间的延长其疗效持续或减弱的数据。此类分析应主要针对有对照的临床试验，尤其是那些收集长期疗效的数据的研究。在长期疗效观察的临床试验中，应考虑早期治疗中断或改用其他治疗方法对有效性结果的影响。1.4临床安全性总结总结所有与安全性相关的临床试验数据与文献数据。只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析。从以下四个方面，整理与
12、安全性有关的数据：l 用药/暴露情况（用药剂量、用药时间、用药病例数）。l 一般不良事件和实验室检查异常。l 严重不良事件和重要不良事件。l 不良反应。1.4.1用药/暴露情况首先列出分析数据，包括非临床试验与文献、与临床安全性相关的临床结果、特殊安全性问题。1.4.1.1用药/暴露程度对各期临床试验中的药物暴露程度进行总结。在撰写过程中应对下述几点进行考虑：（1）如果存在多种用药剂量或用药周期，应按特定的剂量和周期对受试者数量进行归纳。（2）不良事件与药物剂量相关时，列出所有受试者中单次最大用药剂量、最长持续用药时间的剂量、累计最大用药剂量。必要时列出受试者平均每日用药量。（3）按公斤体重或
13、体表面积计算剂量的药物，应列出单位公斤体重或单位体表面积的剂量，因为可以更好提示药物与不良事件和实验室异常的相关性。1.4.1.2 受试人群例数及特征简单描述总用药例数及受试人群的有关特征，包括疾病的严重程度，是否住院治疗，是否有肝、肾功能损害，是否有合并症，合并用药情况，受试者所在地区。提供不同适应症的人口学特征。1.4.2不良事件1.4.2.1 一般不良事件总结与比较试验药与对照药不良事件情况：（1）不良事件种类；（2）严重程度；（3）持续的时间；（4）处理情况；（5）转归。不良事件应包括与治疗相关和不相关者。常见的与用药相关的不良事件相关因素包括剂量，按公斤体重或体表面积剂量，用药方法，
14、治疗周期，总剂量，年龄、性别、种族等人口学特征，合并用药，肝肾功能等基线特征，有效性结果，药物浓度。1.4.2.2 死亡所有死亡病例均应列出，包括治疗结束后短期内死亡病例，或之后发生的与临床试验可能相关的死亡。根据各个临床试验和汇总临床试验中的死亡率情况，对死亡病例应该逐个审查和分析，考虑总体死亡率和特殊原因致死情况，分析死亡与用药相关的不良事件相关因素的关系。如将死亡原因归于合并症应非常慎重。1.4.2.3 严重不良事件列出所有严重不良事件及发生率并分析与相关因素的关系，尤其是长期用药情况。1.4.2.4重要不良事件导致停药的不良事件首先假定与药物治疗有关，然后对停药原因进行分析，应该进行不
15、同研究组间停药率的比较。分析重要不良事件与相关因素的关系。1.4.2.5 不良事件分析按器官系统分类严重不良事件、重要不良事件的因果关系和危险因素评价，通常非常复杂。按有关的事件进行分组，对于理解安全性全貌有较为重要的价值；按器官系统总结和分析不良事件便于理解药物与事件的相关性，不良事件按器官系统总结并冠以器官系统名称，按不良事件发生率的降序排列。如果不良事件以综合征的形式出现，应另栏总结。1.4.2.6 不良事件分析分析不良事件与药物的相关性。受试药和对照药的所有不良事件均应进行分析，比较受试组和对照组不良事件的发生率，最好结合事件的严重程度及因果判断分类进行。必要时，还应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。 描述不良事件应采用标准化术语。合并安全性分析（Pooled Safety Analyses）是常用的一种分析方法，在人群、试验设计、剂量、用药周期、不良事件检查方法相同情况下采用。可以采用合并安全性分析的临床
