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1、钙拮抗剂一、概述钙拮抗剂(alcium Antgoiss )，也叫钙通道阻滞剂（Calciu Cane lker）重要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，克制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平减少而引起心血管等组织器官功能变化的药物。临床常用的有硝苯吡啶、异搏定、硫氮卓酮等。对心脏的作用，重要是克制心肌去极化过程中第二时相钙离子内流,减少细胞内钙，削弱心肌收缩力，减少心肌氧耗量，同步克制窦房结和房室结的钙内流，使窦房结自律性下降，房室传导减慢，心室率减少，如异搏定，硫氮卓酮。在血管重要扩张动脉平滑肌，减少外周阻力，而对静脉平滑肌作用甚小，如硝苯吡啶。此类药物临床重要应用于高血压病、
2、冠心病和心律失常。二、钙拮抗剂的作用机制血管平滑肌细胞的收缩有赖于细胞内游离钙,若克制了钙离子的跨膜转运,则可使细胞内游离钙浓度下降，钙拮抗药通过减少细胞内钙离子含量而松弛血管平滑肌,进而减少血压。重要是阻滞细胞外钙离子经电压依赖L型钙通道进入血管平滑肌细胞内，削弱兴奋收缩偶联,减少阻力血管的收缩反映性。钙拮抗剂还能减轻血管紧张素（Ag） 和肾上腺素受体介导的缩血管效应,减少肾小管钠的重吸取。三、钙拮抗药的分类及特点根据药物的分子构造及其作用于L型钙通道的不同亚单位,可将钙拮抗剂分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类,前者以硝苯地平为代表，后者代表药物有维拉帕米和地尔硫。根据药物作用的持续时间，钙拮抗剂
3、又可分为短效和长效两类。长效钙拮抗剂涉及半衰期较长的药物,例如氨氯地平;脂溶性膜控型药物，例如拉西地平(cipin）和乐卡地平(ernidpin);缓释或控释型制剂,例如非洛地平缓释片、硝苯地平控释片等。根据药物受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点等决定的临床作用，分为第一代、第二代、第三代和第四代。第一代钙拮抗剂均为短效。特点是：量效关系难以预测。这是由于生物运用度低、波动大，导致个体内和个体间的药物血浆浓度波动大。由于迅速的血管扩张和交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸和头痛，特别以硝苯地平最为明显,这是由于此药的达峰时间较短( h)。作用持续时间短。半衰期短、清除率高,使高血压患
4、者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现24 h 的有效覆盖,在清晨的血压和缺血高峰期患者不能得到保护。血管选择性差，如维拉帕米和地尔硫卓具有明显心脏作用，涉及负性变时、负性传导和负性变力作用。第一代钙拮抗剂对充血性心力衰竭均有不利影响，使预后恶化。使用历史最长、最普遍的是硝苯地平(心痛定),它是第一代的钙离子拮抗剂。服用心痛定后血压不久减少，但由于血管迅速扩张,病人常常感到头痛、心跳快、面红、不容易坚持治疗。此外,心痛定作用持续时间短,一般每天需服用3次，并且两次服药间血压也许会上升,很难做到2小时有效控制血压。基于国内经济发呈现状,尚有相称部分患者需要价格低廉的药物，但此时需注意不要长
5、期、大剂量服用短效的钙离子拮抗剂，可以加用受体阻滞剂以加强疗效，减少副作用。第二代钙拮抗剂的药代动力学特性有所改善或血管选择性有所提高。a类（非洛地平缓释剂、尼卡地平缓释剂)与第一代钙拮抗剂相比，血管扩张所致的副作用减少减轻,由于它们的血浓度达峰时间延长，起效较慢。它们的半衰期延长，作用持续的时间延长。b类(贝尼地平、依拉地平、马尼地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平等)的血管选择性提高,对心脏的负性变力性、负性变时性和负性传导作用削弱，药代动力学也有所改善,但生物运用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大。为了克服第一代钙离子拮抗剂的缺陷，开发的第二代药物，涉及短效钙离子拮抗剂的缓释和控释剂型，通过给
6、以往不够抱负的短效药物穿上一件特殊的外衣，达到作用持续时间延长，副作用减少的目的。但患者的胃肠道功能也许影响药物的疗效，因此此类药不能掰成两半服用。作为第三代钙拮抗剂的主导药物是氨氯地平,其药物的口服后生物运用度高（4 ） ,稳态后谷峰血浆浓度波动小,血浆半衰期长达350,无需缓释剂型。它在钙通道复合构造上，在结合部位有高度特异性的亲和力。这种受体结合的特性使氨氯地平的作用起始缓慢,消失也慢。并且它的疗效不受患者胃肠道功能和食物的影响,也可以和绝大多数药物一起服用，还可以掰成两半服用。此外，由于它的作用持续时间很长,病人偶尔漏服一次不会导致血压升高。笫四代钙通道阻滞剂以手性拆分药物左旋氨氯地平
7、为代表,与氨氯地平相比，其半衰期更长，降压更长效、平稳,特别安全性更高,不良反映与氨氯地平相比减少60%，同步还具有长效降压机制,可精确调节剂量，虽然偶尔漏服仍能良好控制血压。与其他抗高血压药物比较，二氢吡啶类钙拮抗剂在降压作用方面有如下独特的长处: 1、降压疗效和降压幅度相对较强，而疗效的个体差别较小，以及只有相对禁忌证，没有绝对禁忌证,这就有助于提高高血压的治疗率和控制率。例如新近发布的由中国高血压联盟启动的T-IN研究,在随防1周后完毕方案人群的血压达标率为86.7%，而治疗期间按医嘱服药者占9。在HO的国际实验中,亚洲人群的降压幅度也不小于整体人群。 、对老年患者有较好降压疗效,收缩压
8、下降较明显。将有关老年单纯收缩期高血压的SHP、Syst-u和Syst-Chn这3项临床实验进行荟萃分析，还发现二氢吡啶类使总死亡下降了3%、卒中发生下降了3、心梗发生下降了5。3、几乎可以与每类抗高血压药联合使用而增强降压疗效。ACT-PL实验的初步成果表白,氨氯地平和培哚普利联合治疗,在改善临床预后方面优于既往推荐的受体阻滞剂利尿剂的原则治疗方案。与原则治疗方案比较，新药联合可使总死亡和总的冠脉事件平均下降1%、卒中发生下降%、心血管死亡下降24%、新发生的糖尿病下降32%。四、钙拮抗药的药理作用1对心肌的作用（1）负性肌力作用:钙拮抗药使心肌细胞内Ca2+量减少，因而呈现负性肌力作用。它
9、可在不影响兴奋除极的状况下,明显减少心肌收缩性，这就是兴奋-收缩脱偶联(exittonconrction decouplng)。钙拮抗药还能舒张血管减少血压,继而使整体动物中交感神经活性反射性增高,抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，也许超过其负性肌力作用而体现为轻微的正性肌力作用。收缩性削弱可使心氧耗量相应减少,又由于血管舒张,使心后负荷减少,耗氧量也将进一步减少。（2)负性频率和负性传导作用:窦房结和房室结等慢反映细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca+内流所引起的，因此它们的传导速度和自律性就由Ca2+内流所决定,因此钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长其有效不应期,可使折返激动
10、消失，用于治疗阵发性室上性心动过速。钙拮抗药对窦房结则能减少自律性,从而减慢心率。这种负性频率作用在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消，因此钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳，硝苯地平更差。（3)心肌缺血时的保护作用：缺血时，心细胞的能量代谢浮现障碍，渐趋耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵克制及钙的被动转运加强，乃使细胞内钙积储，形成“钙超负荷”,最后引起细胞坏死。钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。2.对血管的作用血管平滑肌细胞的收缩也受细胞内a2量的调控,其细胞内Ca2量重要来自经钙通道而内流者。细胞内C2+量多,将通过钙调蛋白激活肌凝蛋白轻链激酶
11、（MLK),后者催化肌凝蛋白轻链的磷酸化，继而触发肌纤、肌凝蛋白的互相作用而引起收缩。钙拮抗药阻滞Ca2+的内流,能明显舒张血管，重要舒张动脉,对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感,能舒张大的输送血管和小的阻力血管,增长冠脉流量及侧枝循环量，治疗心绞痛有效。脑血管也较敏感,尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强,能增长脑血流量。钙拮抗药也舒张外周血管，解其痉挛,可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。3.对其她平滑肌的作用在其她平滑肌中,钙拮抗药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显,较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。钙拮抗药治疗或避免哮喘有效,此时,除松弛支气管平滑肌外,还能减少组胺的释
12、放和白三烯4的合成，又有减少粘液分泌的作用。4.改善组织血流的作用钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改善组织血流。(1)克制血小板汇集：Ca2促使血小板第一时相的可逆性汇集和第二时相的不可逆性汇集。因此钙拮抗药能克制血小板汇集。(2)增长红细胞变形能力,减少血液滞度：正常时红细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血液粘滞度。当红细胞内Ca+增多,其变形能力减少,血粘滞度增高，易引起组织血流障碍。钙拮抗药减少红细胞内Ca2量,即能减少血粘滞度。5其她作用（）抗动脉粥样硬化作用：钙拮抗药能避免实验性动脉粥样硬化的发生,这一作用与多种效应有关,如减少细胞内Ca+的超负荷;克
13、制血小板汇集;减少血管痉挛收缩或舒张血管；克制血管壁肥厚增殖,特别对血管平滑肌细胞的增殖。(2)克制内分泌腺的作用：较大剂量的钙拮抗药能克制多种内分泌功能，如脑垂体后叶分泌催产素、加压素；垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素；胰素及醛固酮的分泌。此外，还能克制交感神经末梢对去甲肾上腺素的释放，体现出单薄的非特异性抗交感作用。五、钙拮抗剂的临床应用 随着临床医学的发展，钙拮抗剂的应用领域不断扩大，不仅在心脑血管疾病治疗方面应用,并且在消化系统、神经系统、泌尿系统及延缓衰老、治疗老年退行性疾病等方面均有应用。、钙拮抗剂在心脑血管疾病中的应用:（1)在高血压中的应用轻中度高血压是钙
14、拮抗剂最常用的适应症。瑞典歌德堡大学和HS-SE心血管研究中心的系统研究证明:()血管阻力血管肌原性张力是由钙离子内流决定的；（2）高血压病重要标志为血管平滑肌钙离子内流增长,(3）血管选择性高的钙拮抗剂克制血管肌原性张力,减少外周阻力和血压。目前相应用于高血压的钙拮抗剂在临床药理方面的研究趋势是研究长效钙拮抗剂及将剂型改善为缓释剂型。(2)动脉粥样硬化（As）中的应用 钙拮抗剂除了应用于原发性高血压的治疗外,还可用于动脉粥样硬化（)的防治,促成形成的危险因素,如年老、糖尿病、高血压,吸烟等均可增强血管壁对钙的摄取,而多种钙拮抗剂如维拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平及其他二氢吡啶衍生物均有保护血管抗
15、形成和组织损伤作用。张宇辉等的研究表白，钙离子拮抗剂可克制动脉粥样硬化斑块形成，而对已形成的斑块影响较小，可用于避免初期动脉粥样硬化的形成，另有研究表白l，非洛地平在降血压同步有稳定及消退斑块作用,并可减缓动脉硬化。此外,有研究还表白硝苯地平，尼卡地平等尚能减少血浆胆固醇，低密度脂蛋白（LD），极低密度脂蛋白(VLL),而又能升高高密度脂蛋白（HDL），这均有助于避免A的形成。（3)在心律失常中的应用由于钙离子对窦房结，房室结细胞的传导性和自律性均有重大影响,而后极化及“触发”活动所引起的某些迅速心律失常均有胞内钙离子超负荷现象,故钙拮抗剂治疗阵发性心动过速效果最佳,用于房颤和心房扑动也有较好效果。常用药物中以维拉帕米效果最佳，地尔硫卓次之,硝苯地平更次。（）在心绞痛中的应用由于钙拮抗剂可使冠状动脉扩张并解除痉挛，增长冠脉血流,故对变异型心绞痛钙拮抗药是首选；对于劳累型心绞痛，钙拮抗药疗效与受体阻滞药效果相等，两药合用效果更佳，有研究显示，氨氯地平用于治疗稳定型心绞痛可获得良好效果。不稳定型心绞痛,钙拮抗药也可减少其发作频度。常用药物尚有硝苯地平，维拉帕米,地尔硫卓,苄普地尔等。（5）在心力衰竭方面的应用已证明钙拮抗剂可减少细胞浆内Ca的浓度,改善心肌的舒张和舒张期充盈，并能减小负荷,减轻心肌肥厚，这些作用针对心脏舒张功能异常的病理生
