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1、word关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂根本技术要求的通知国食药监注20087号各省、自治区、直辖市食品药品监视管理局药品监视管理局：为落实国家局制定的整顿和规X药品研制、生产、流通秩序工作方案国食药监办2006465号，严格审评审批化学药品注射剂、中药注射剂和多组分生化注射剂等安全性风险较大的3类品种。国家局组织制定了化学药品注射剂根本技术要求试行和多组分生化药注射剂根本技术要求试行以下称技术要求，现予发布，请参照执行，并将有关事宜通知如下：一、国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂应参照技术要求进展研究。二、已经批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂
2、也应参照技术要求进展相关研究，并在申报再注册时提供相关研究资料。三、对已上市化学药品注射剂、多组分生化药注射剂进展仿制、改变剂型或者改变给药途径研究时，研究者应当慎重考虑已上市品种的研究根底。附件：1化学药品注射剂根本技术要求试行2多组分生化药注射剂根本技术要求试行国家食品药品监视管理局二OO八年一月十日多组分生化药注射剂根本技术要求试行多组分生化药是指原材料来源于人、动物的组织或者体液，或者通过发酵而来的非单一成分的药品。大多数该类产品的组成成分不完全明确，按照化学药品的质控方式很难控制其质量；并且动物来源、工艺条件的细小变化均有可能导致物质根底的变化，而这些质量上的变化较难通过终产品的质量
3、标准加以控制，从而可能会引发不可预测的不良反响。另外，局部已上市生化药的安全性和有效性尚不完全确切。因此，对多组分生化药注射剂，除考虑与普某某学药注射剂一样的问题之外，还应结合其特点进展研究。目前已有的多组分生化药均按化学药品管理，技术要求也根本与化学药品一致，但基于前述原因，现行化学药品的技术要求并未涵盖生化药在控制人畜共患病毒的传播、终产品的质量以与产品的安全性有效性方面的要求。因此，在参考生物制品的技术要求的根底上，并结合生化药审评中的实践起草了以下针对多组分生化药注射剂的技术要求。按照现行药品注册管理方法的规定，新申报的多组分生化药包括注册分类1和3均已按照生物制品进展管理，故以下技术
4、要求主要针对按照化学药品管理的注册分类2、5和6的多组分生化药注射剂。一、剂型与规格的合理性剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以与临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑工业化生产的可行性等因素。规格如此是根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度设定，同时随着临床进一步的研究结果进展必要的调整。多组分生化药注射剂剂型的选择和规格的设定同样遵循上述原如此，根本要求如下：1.剂型的合理性注射剂多数为静脉给药直接进入人体，其质量问题将导致严重的安全性后果，且多组分生化药物源自生物体，具有生物多样性和来源不确定性的特点，其组成与工艺密切相关，严格意
5、义上，工艺不同将导致药物的成分或比例不同，而上述不同难以用检测方法检出，故无论从质量控制还是无菌保证方面均较化学药品更困难，在开发多组分生化药注射剂时更应慎重考虑。注射剂通常包括大容量注射剂、粉针剂与小容量注射剂三种，多组分生化药注射剂应重点考虑无菌保证和质量稳定可控等，在研发过程中应遵循如下原如此：1如主要成分在水溶液中稳定性良好，同时可耐受湿热灭菌，如此适于开发成小容量注射剂或大容量注射剂。其采用的灭菌条件的无菌保证值应在6以上；对影响产品安全性的物质应在规X的方法学研究根底上进展有效的控制。如主要成分在水溶液中稳定，只是不能耐受常规的湿热灭菌工艺，如此不宜开发成大容量注射剂；如为临床必需
6、的治疗用药品，如此可开发成小容量注射剂，并须采用严格的无菌生产工艺，其无菌保证值应与粉针剂相当。小容量注射剂同样应对影响产品安全性的物质在规X的方法学研究根底上进展有效的控制。2如主要成分在水溶液中不稳定，如此不宜开发成小容量注射剂或大容量注射剂，可以开发成粉针剂。粉针剂因不适于终端湿热灭菌，其无菌保证值低于湿热灭菌，通常为3。因此认为粉针剂的无菌保证水平不与采用湿热灭菌的小容量注射剂和大容量注射剂。粉针剂同样应对影响产品安全性的物质在规X的方法学研究根底上进展有效的控制。3对于由其他给药途径改为注射剂的品种，在充分分析开发注射剂必要性的根底上，还应与现有剂型进展安全性、有效性、质量稳定可控性
7、方面的比拟分析，尤其要对影响产品安全性的物质，在数量和种类上与原剂型比拟是否无明显增加，明确所改剂型的特点和优势，并对改变后的剂型进展相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验。4如果改变上市产品的剂型粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换，应有支持其变更的充分的试验依据，证明变更后的剂型在安全、有效和质量稳定可控性方面更具优势。但鉴于多组分生化药剂型变更后产品的质量可能发生变化，故应进展相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验。2.规格的合理性应根据说明书中规定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度设定制剂的规格。多组分生化药规格的设定，除遵循“化学药品注射剂根本技术要求中的一般原如此
8、外，还要重点关注不同规格产品中的主要成分的种类和比例应保持一致，并尽量以活性成分的量计算规格。二、制备工艺研究多组分生化药的组成、质量与原材料和制备工艺密切相关，同时生化药在控制人畜共患病传播方面有其特殊和严格的要求，仅靠成品的质量标准不能全面控制此类产品的质量，必须要结合起始原料和工艺过程的控制才能较有效地控制产品的质量，保证质量的一致性。因此起始原料的质量要求、工艺过程、原液或原料药的质量控制均属于质量控制的一局部，应将原材料控制、工艺过程控制和原液或原料药的质量控制作为质量标准的一局部纳入质量控制体系，以尽可能控制起始原料、制备工艺对终产品的组成和含量的影响，实现全过程控制。鉴于多组分生
9、化药注射剂的上述特殊性，其研究工作的总体思路应该是：通过全面的质量比照研究，从源头开始进展全程的严格控制，以证明并保证申报的产品与原剂型或被仿制产品简称“已上市相关品种，下同的组成与含量是完全一致且可控的。1.原材料的控制1动物饲养环境的要求动物的饲养环境封闭饲养对某些生化药品的有效组分和含量等可能有较大的影响；同时，饲养环境相对固定也可能在一定程度上保证动物健康状况的一致性。因此，可以考虑参考生物制品的要求进展定点饲养。2动物来源的原材料对于来源于动物器官或组织的多组分生化药注射剂，由于原材料来源复杂，动物的种属、健康状况、饲养环境、年龄、采集时间、采集方法等对其有效成分的含量和比例可能会产
10、生较大的影响。因此，需明确动物来源，且应为经检疫合格的健康动物；对提取所用的动物种属、年龄、采集部位与方法、采集后的保存方法与有效期等制订相应的要求；制订原材料的质控标准；根据动物可能携带的人畜共患病病原体情况制订相应的检疫要求，规定详细的检疫方法。3牛源性原材料为防止牛海绵状脑病通过用药途径的传播，根据关于进一步加强牛源性与其相关药品监视管理的公告国药监注2002238号的有关规定，生化药应尽量防止使用牛源性原材料，不得使用取自于高危险性的牛组织的牛源性材料，如牛脑、脊髓、眼睛、扁桃体、淋巴结、肾上腺、回肠、近端结肠、远端结肠、脾脏、硬脑脊髓膜、松果体、脑脊液、垂体、胎盘等。4来源于人类体液
11、的原材料对于来源于人类体液如尿液等的多组分生化药注射剂，要明确目标人群的入选标准包括健康状况的检查标准，明确人类体液的收集方法和要求，制定严格的质控方法和标准，并对体液中含有的病原微生物进展严格控制。5其它由于多组分生化药的工艺对质量控制的极端重要性，需要直接从源头开始，全程对质量与工艺进展控制，以保证生化药制剂的质量。如采用已批准上市的生化药原料药，如此该原料药也应符合本文中所提出的技术要求，否如此，应从源头开始自行生产。基于同样的原因，不得采用外购的中间体包括浓缩液等制备生化药注射剂。2.提取纯化工艺生化药的提取工艺与其组分、组成密切相关，需注意对制备工艺进展充分的研究。1工艺依据对于按化
12、学药品管理的多组分生化药，如果有相关产品已经上市，如此需提供提取工艺选择的详细依据，说明申报工艺与文献与已上市相关品种提取工艺的差异与原因。同时，应与已上市的相关生化药组分进展全面比拟和研究，提供详细的研究资料，以说明本品的组分、组成和相关的生化药等同或一致,注意对每一类别有效组分和每一类有效组分中的各组分进展比拟，选择多种分析方法或手段进展研究。根据试验结果，阐述制备工艺的合理性。2工艺研究和工艺验证需对制备工艺进展详细的研究，包括粉碎、提取、纯化、病毒灭活、灭菌等各环节，明确工艺过程的关键环节、控制方法和工艺参数，并进展充分的验证，确定重要工艺参数X围。研究中应选择能够全面反映产品质量的指
13、标，如活性组分的含量、活性活力、活性组份的收率等，必要时应通过与已上市相关生化药组分的比拟研究确定制备工艺和工艺参数。需对工艺稳定性进展研究，考察在该制备工艺下中间体质量的稳定情况，包括活性组分的含量、活性活力、活性组份的收率等，以保证不同批次产品质量的重现性。3中间体的质控对提取纯化工艺所得的中间体需制订严格的质控方法，并作为质量标准的一局部。4其它提取、纯化工艺对多组分生化药注射剂的质量与安全性具有重要意义，因此如申请变更工艺，应先进展全面而详细的药学研究，并根据药学研究的结果考虑进展药理毒理、临床研究，以保证工艺变更前后产品的等同或一致。3.制剂处方与制备工艺研究多组分生化药注射剂处方与
14、制剂工艺的研究项目和研究思路总体可以参照常规化学药进展。对于生化药物而言，处方与工艺研究的重点在于保证药物在生产、贮藏、运输和临床使用过程中的物理化学稳定性和生物活性。1制剂处方工艺与稳定性一般而言，多组分生化注射剂多含肽类、蛋白质、多糖等物质，这类物质在溶液中或高湿条件下降解或聚合的速度较枯燥条件下更快。研究中应详细了解外界条件(如pH、温度、光照、氧浓度等)对生化药物稳定性的影响，选择适宜的辅料提高制剂的物理化学稳定性和生物活性。由于多组分生化注射剂组分复杂，处方设计中需注意防止药物和辅料的不良相互作用，处方筛选除一般研究项目外，还需考察药物活性的改变。制剂生产过程可能会对某些生化药物稳定
15、性和制剂质量产生影响，这些因素包括pH、热处理环节、冻干环节、剪切力和压力等，需注意进展详细的研究。此外，还需对制剂工艺的稳定性进展研究，考察在该工艺下药品质量的稳定情况，包括活性组分的含量、活性活力、产品收率等。总之，这类制剂的处方和工艺研究需充分考虑生化药品的有关特性。2灭菌工艺灭菌工艺的选择和验证研究是多组分生化药注射剂处方工艺研究的重要内容，研究的根本方法和思路可参照“化学药品注射剂根本技术要求进展，应提供灭菌工艺的详细验证资料。需要注意的是，由于生化药的特殊性，需关注灭菌处理对产品质量/疗效以与产品安全性的影响。3辅料对辅料的要求可参照“化学药品注射剂根本技术要求进展。三、病毒灭活/去除工艺验证生化药的原材料由于来源于不同的动物组织或者体液，为保持特定/有效成分的生物活性，通常需要采用比拟温和的生产工艺和提取制备条件，因而污染的潜在病毒可能未得到有效灭活/去除，给用药人群带来感染的风险性。因此，必须确立在生产工艺中包含能够有效灭活/去除病毒的特定工艺步骤，并验证其灭活/去除病毒的效能，提供病毒灭活/去除有效性验
