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1、浙江大学高校教师专业技术高级职务申报表姓 名：王猛职工号：单 位：医学院所在学科：遗传学现任专业技术职务：助理研究员（自然科学）申请专业技术职务：副教授联系电话：E-mail:填报日期：2016年10月17日 一、申请人简况姓名王猛性别男出生年月1986-03-31国籍中国兼任党政职务现专业技术职务助理研究员（自然科学）任职时间2013-12-30所在二级学科遗传学申请专业技术职务副教授现工作单位医学院-遗传所从事专业及专长线粒体遗传疾病研究联系电话及Email 工作经历自何年月至何年月，在何地、何学校（系所）、何单位任职，任何职（海外职位英文表述）1)2013-09, 生命科学学院-遗传学研
2、究所, , 进入我校工作学习及进修经历自何年月至何年月，在何地、何学校（何单位），何专业，学习、进修，导师1) 2008-08 2013-07 中国科学院大学 生物化学与分子生物学 博士研究生毕业 理学博士 2) 2004-08 2008-07 山东大学 生物技术（生命科学基地） 全日制普通高校本科毕业 理学学士 3) 2001-09 2004-07 东营市第一中学 高中毕业 无学位 主要学术兼职美国人类遗传学协会会员 / 文档可自由编辑打印二、申请人主要学术成就2.1 申请人标志性成果（不超过300字） 耳聋是全球性重大公共卫生问题，全球约3.6亿人有残疾性听力损失，我国有近3000万耳聋患
3、者。线粒体tRNA突变是母系遗传性耳聋的重要原因之一，核修饰基因则可能调控不同突变的表型表达。研究工作揭示了tRNA 37位及55位修饰对其结构和功能的影响，加深了人们对线粒体蛋白质合成系统的认识；建立并完善鉴定体系标准，对线粒体tRNA中与耳聋相关的新突变位点进行筛查，为临床诊断、干预和遗传咨询等提供科学理论依据；研究线粒体tRNA与氨基酰-tRNA合成酶、碱基修饰酶等核修饰基因互作导致母系遗传性糖尿病及耳聋发病的机制，为以氨基酰-tRNA合成酶等核修饰蛋白为靶点的新型抗生素等药物设计提供了理论依据。2.2主要学术成绩、贡献、创新点科学价值或社会经济意义及影响力（不超过3000字）主要学术成
4、绩、贡献：共发表论文18篇，其中作为第一作者或共同第一作者6篇。作为负责人，承担中国博士后科学基金项目1项，国家自然科学基金青年基金1项，浙江大学基本科研业务专项基金青年科研创新专项1项，参与国家自然科学基金项目3项。参加国际及地区会议5次并做墙报展示。博士期间致力于研究tRNA、氨基酰-tRNA合成酶结构及功能与疾病致病机理、抗生素药物筛选等的相互关系：氨基酰-tRNA合成酶催化生成氨基酰化tRNA，为蛋白质的生物合成提供原料。为保证正确地翻译遗传信息，部分氨基酰-tRNA合成酶在进化的过程中招募了一个额外的编校结构域来行使校正功能，水解误氨基酰化产物。为了研究tRNA与氨基酰-tRNA合成
5、酶结构与功能的互作，为新型抗生素药物的筛选设计提供新的思路与理论依据，针对大肠杆菌亮氨酰-tRNA合成酶的研究中，我们发现其氨基酰化和编校功能依赖于tRNA的3 CCA末端在两个结构域之间的摆动形成的微妙的平衡，共同维持蛋白质翻译过程的精确性。研究结果发表在核酸领域的国际著名学术期刊Nucleic Acids Research（共一排二，影响因子9.202）。通过测定可能的致病性的人线粒体tRNA突变体的氨基酰化活力，我们筛选到G52A和A57G两个位于T-茎和T-环区域的突变体。研究揭示G52A突变体在T-茎位置引入了A52-C62一对错配碱基，破坏了原有具有三对氢键G52-C62间的相互作
6、用，削弱了T-茎结构稳定性，抑制了tRNA前体3末端加工，极大地损害了tRNA的碱基修饰活力，进一步抑制了tRNA接受氨基酸和与延伸因子hmEF-Tu的结合能力；A57G突变体几乎不能被LeuRS 氨基酰化，但保留了一些与人线粒体亮氨酰-tRNA合成酶结合所需的结构元件。暗示了在携带突变体tRNA的线粒体内，突变体可以竞争性抑制野生型tRNA被正常地氨基酰化而导致疾病。研究结果发表在国际著名学术期刊Biochemical Journal（第一作者，影响因子4.779）。任现职以来（包括从事博士后研究期间），基于博士期间已有的体外研究成果及实验技术手段（in vitro），结合细胞水平研究线粒体
7、功能的新技术和新方法（ex vivo），充分挖掘临床病例，建立对应的小鼠模型（in vivo），探索人线粒体tRNA修饰与母系遗传糖尿病与耳聋、高血压等疾病的关系：tRNA上核苷酸存在广泛的修饰，是细胞内带修饰最密集的核酸之一。然而目前很多tRNA修饰的功能还不清楚，尤其是在高等真核生物中，tRNA核苷酸修饰的功能以及修饰酶都有待进一步研究。研究发现，在耳聋病人来源的细胞系中，突变导致的tRNA37位和55位碱基修饰的改变，降低了tRNA的结构稳定性，使之处于一种较为松散的构象，进而影响到tRNA前体分子在成熟过程中的5和3末端剪切、CCA添加等过程。tRNA功能的损伤导致线粒体蛋白合成的下降
8、，细胞水平上则表现为呼吸链复合体的氧化磷酸化活性降低，线粒体ATP产量下降，同时突变使细胞对H2O2更为敏感, 产生更多的ROS，从而产生线粒体自噬，细胞趋于凋亡。研究结果分别发表在国际著名学术期刊Nucleic Acids Research（共一排一，影响因子9.202）和Journal of Biological Chemistry（共一排一，影响因子4.403）。原发性高血压是一种复杂疾病，主要受遗传与环境影响，其中约40%的原发性高血压具有遗传特性。研究表明，线粒体功能异常导致的供能不足、氧化损伤和信号传导异常与高血压发生相关。与原核细胞或真核细胞质中的tRNA相比，线粒体的tRNA具
9、有数量上的低冗余性和不稳定结构两个显著特点。在人线粒体中，除了tRNALeu和tRNASer各具有两种等受体外，其它18种氨基酸分别对应唯一的tRNA，因此任何一种tRNA的功能发生改变，都可能影响线粒体的蛋白质翻译系统；在结构方面，人线粒体tRNA的二级结构中的不稳定的非Watson-Crick配对和A:U配对的含量明显偏高，通常具有缩短的环区和茎区，有些甚至缺失了整个茎、环结构。线粒体tRNA这种低热力学稳定性的结构以及线粒体的高氧化环境，决定了线粒体tRNA的功能容易受到碱基突变的影响，导致疾病。为全面系统地诠释线粒体功能异常导致高血压病的致病机制，建立系统的防控预警体系，有效降低高血压
10、病的发病率，我们对2070例高血压患者的线粒体基因组进行了全面系统的测序分析，结合生化与细胞实验，鉴定出包括T5655C等47个可能与高血压相关的致病性突变位点。其中，T5655C位于tRNA的5末端，突变降低了RNaseP对tRNA前体分子的识别及剪切效率，从而使稳态下tRNAAla的含量下降，同时导致氨基酰-tRNA合成酶对tRNA识别力的下降。对应的氨基酰化效率降低，减少了线粒体蛋白质的合成，进而影响了线粒体正常功能的行使。研究结果分别发表在国际著名学术期刊Molecular and Cellular Biology（共一排二，影响因子4.782）以及线粒体领域的专业学术期刊Mitoch
11、ondrion（共一排二，影响因子3.697）。创新点与特色： 与疾病相关的线粒体tRNA基因突变是当前研究的热点，以线粒体为模型，以线粒体聋病等线粒体功能障碍相关的重大疾病为对象，揭示生命活动中遗传、能量、稳态等基本生物学问题及其内在联系；以遗传缺陷为切入点，从核基因与线粒体基因相互作用的角度诠释线粒体功能异常导致耳聋的新机制，揭示病理过程线粒体代谢关键基因及信号分子的调节机制，探索疾病诊断和防治的新策略；利用基因敲除和敲入动物模型，以iPS细胞为遗传校正载体研究聋病异质性致病机制和听力损伤修复新途径；以修饰基因为切入点、全面筛查已知聋病基因变异位点，绘制突变频谱，实现早期诊断和预警，为线粒
12、体聋病乃至其他线粒体疾病的研究和干预治疗提供理论依据和技术支撑。科学价值或社会经济意义及影响力：耳聋是全球性重大公共卫生问题，全球约3.6亿人有残疾性听力损失。我国有近3000万耳聋患者，严重影响人口素质和社会可持续发展。聋病由遗传因素、环境因素或两者共同作用所致。我国约有60%的耳聋为遗传因素所致，其中线粒体tRNA母系遗传性耳聋的重要原因之一，核修饰基因则可能调控不同突变的表型表达。迄今，被定位的人类耳聋相关基因座达300余个，但明确鉴定耳聋致病基因仅70余个，大部分新致病基因仍有待发现。大多数单基因遗传病没有可根治的措施，只能终身替代治疗。随着耳聋遗传基因和发病机制研究的深入，遗传校正可
13、能成为单基因聋病最有希望也是最有成效的治疗方法。 建立并完善了线粒体tRNA与线粒体聋病等相关疾病的新突变位点的筛查、鉴定体系，研究了聋病基因在中国人群中的突变频率、分布状况及其表型特征，发现了新的突变热点并建立相应的分子流行病学数据库，一定程度上避免了耳聋基因筛查的错误和遗漏；揭示了tRNA 37位及55位修饰对线粒体tRNA结构、功能以及对线粒体功能的影响，丰富了聋病致病机制的新理论为以氨基酰-tRNA合成酶为靶点的新型抗生素设计提供了理论依据；构建了tRNA碱基修饰基因的敲除和敲入小鼠模型，探索遗传矫正及听力损伤修复的新途径。三、岗位工作思路及预期目标教学工作：完成浙江大学爱丁堡大学联合
14、学院Integrated Biomedical Sciences 1中tutorial辅导课部分授课，并积极参与后续专业课程Biomedical Genetics的授课；承担1-2门本科生课程教学，每年培养和协助培养研究生1-2名；积极参与研究所开展医学遗传学，特别是线粒体遗传学学科的建设，完善相关子课程和实验内容的补充建设；适当参考浙江大学爱丁堡大学联合学院授课方式，探讨新的教学方式方法，开展不同学科、研究所、高校间交流合作，争取创建一门精品课程，形成有影响的学科方向。科研工作：三年内申请国家自然基金面上项目一项，参与一个重大专项的子课题研究，争取发表影响因子在10分左右的文章1-2篇，影响
15、因子5分左右的文章2-3篇，申请专利1-2项，学术水平在本领域内具有一定的影响力。以体外转录的tRNA及母系遗传性糖尿病及耳聋等细胞系为研究对象，完善体外水平和细胞水平研究模型，从分子遗传学、生物化学及细胞生物学的角度系统的解析线粒体tRNA突变在相关疾病中的作用机制，阐明线粒体功能异常对疾病病理生理过程的影响；绘制中国人群线粒体tRNA及相关核基因的突变频谱，筛选新的母系遗传性糖尿病及耳聋致病基因，建立相关遗传缺陷高危人群的预警和干预体系；建立线粒体tRNA碱基修饰鉴定体系，探讨线粒体水平的表观遗传学，建立其与线粒体疾病的联系；探索氨基酰-tRNA合成酶对线粒体tRNA突变的拯救作用，为疾病后续治疗、药物研发等提供新的思路和科学依据；利用CRISPR-CSA9体系构建核修饰基因敲除的小鼠模型，探索核修饰基因，特别是tRNA碱基修饰酶对母系遗传疾糖尿病及耳聋的调控，同时利用Mito-AAV结合CRISPR/Cas9系统在携带耳聋相关线粒体基因突变的细胞中敲除突变基因，导入对应tRNA或者核修饰基因，校正线粒体的功能缺陷，实现内耳毛细胞功能重建。学生工作： 作为浙江大学医学院遗传
