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1、如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!文献综述题目： 抗肿瘤药物的现状及发展学生姓名： 巫红春班级： 11化学班学号： 14111702587指导老师： 刘立超完成日期： 2014.5.20如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!1.绪言32.分子靶向药物32.1 核酸适体的优点42.2 靶向抗肿瘤药物个体化应用的前景53.新型的金属配合物抗肿瘤药物63.1 非经典铂络合物63.2 铂()配合物63.3 非铂类金属抗肿瘤药物83.4 海洋抗肿瘤药物93.5 天然源抗肿瘤药物93.5.1 植物源抗肿瘤药物93.5.2 海洋生物源抗肿瘤药物103.5.3 微生物源抗肿瘤药物114.抗肿瘤药物
2、的不良反应与防护115.肿瘤药物的安全使用135.1 加强医护人员安全防护意识，加强在职培训工作135.2 配药时的防护措施135.3 给药时的防护措施13如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!抗肿瘤药物的现状及发展1.绪言随着医学理论及临床实践的不断进展，特别是肿瘤分子生物学的飞速发展，恶性肿瘤的药物治疗已不再拘泥于普通的化学治疗药物。目前的研究焦点已从传统的细胞毒药物向针对肿瘤发生、发展过程众多环节的新药方向拓展，研究及治疗理念也发生了很大转变。目前，研究较多的新型抗肿瘤药物包括三类：(1)分子靶向药物，具有高选择性、低毒性等特点，克服了普通化学治疗药物选择性差、不良反应强、易产生耐药
3、性的缺点，临床应用前景乐观；(2)新型的金属配合物抗肿瘤药物，是目前临床应用比较广泛的一类新药，不良反应较小，可以有效杀伤肿瘤细胞，对正常细胞几乎无影响，目前研究较多的有铂类及钌类化合物；(3)海洋真菌，具有产生新型生物活性物质的潜力，已分离到大批结构新颖、作用强的抗肿瘤活性物质。笔者对已上市或处于研究开发阶段的以上3种抗肿瘤药物的研究进展进行综述。2.分子靶向药物目前，抗肿瘤药物的研发正在从传统细胞毒类药物转移到以与肿瘤细胞分化增殖相关的关键酶为靶点的新型抗肿瘤药物。虽然新型抗肿瘤药物克服了传统抗肿瘤药物的许多缺点，但仍存在不足。比如，肿瘤新生血管生成抑制剂，肿瘤发生时即启动血管形成程序，抑
4、制新生血管，可阻止肿瘤增殖和扩散，疗效高、不良反应少，不易产生耐药性，但不能完全杀死残余的不依赖血管生长的肿瘤细胞，在抑制和消除后肿瘤还可能复发，潜在抑制正常血管内皮细胞增殖。所以研发一些能克服这些不良反应的药物是很有必要的，比如辅助药(主要是中药)、生物技术药、靶向性高的新的抗肿瘤药。此外，药物的剂型与药物的疗效和不良反应密切相关。目前，在临床上使用频数较高的抗肿瘤剂型有注射剂、注射用灭菌粉针、片剂等，但有许多不足。如依托泊苷(etoposide)临床剂型有注射剂，但其水溶性差，溶出慢，没有靶向性，而目前研壳较为成熟的靶向载体脂质体具有更好的稳定性和靶向性；近年研究的热点之一的固体脂质纳米粒
5、解决了一般纳米粒在体内外不稳定，以及聚合物粒子在制备过程中潜在的毒性物质和产生的细胞毒性等缺点。这些都提示，应积极开发高效低毒的抗肿瘤新剂型。肿瘤的靶向疗法是利用特异性“靶向配基”的介导,将药物或其他杀伤肿瘤的物质选择性地运送到肿瘤部位、选择性地杀伤肿瘤细胞以提高治疗效果的一种治疗方法。近年来国内外核酸适体(aptamer)介导的主动靶向给药研究成为热点，核酸适体(aptamer)是经过一种新的体外筛选技术(systematicevoIution of Iigands by exponentiaI enrichment9SELEX)，从随机单链寡聚核昔酸文库中得到的能特异结合蛋白或其他小分子物
6、质的单链寡聚核昔酸，可以是RNA，也可以是DNA，长度一般为25-60 个核昔酸，SELEX 技术自Tuerk 等1990年发明以来，在临床诊断、靶向药物研制方面得以广泛应用。首个核酸适配体药物CMacugen由美国FDA在2005年批准上市，成为核酸适配体领域的一个里程碑。美国Achemix、SomaLogic，德国Noxxon AG等多个公司正在开发核酸适配体药物和诊断试剂，肿瘤细胞靶向给药是提高肿瘤治疗效果减少毒副作用的和诊断试剂，肿瘤细胞靶向给药是提高肿瘤治疗效果减少毒副作用的有效途径。将药物偶联于肿瘤细胞特异性配体上是靶向给药的主要方法。核酸能特异性结合细胞并且随之内化是理想的靶向细
7、胞输送剂。核酸适体“靶向配基”介导或修饰的药物及药物纳米制剂，为主动靶向肿瘤细胞给药系统构建开拓了新方向如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!。2.1 核酸适体的优点高亲合力，强特异性随着体外高通量筛选技术SELEX 的发展，筛选出的适体与配体间的亲合力很高。单链寡核昔酸只识别与其互补的空间结构，几乎可以完全避免非特异性结合。靶标普适性适体与靶标的识别不是碱基配对9而是与靶标在空间结构和构象的匹配，是主动靶向显像及主动靶向治疗的优选分子探针。成本低康，筛选制备技术成熟目前细胞SELEX 技术成熟，适体筛选过程已实现自动化，筛选出的适体通过化学合成，纯度高。准确性和重复性好。适体经适当的化学
8、修饰，稳定性提高，可在常温下长期保存及运输。无兔疫原性适体在生物体系中不会，发免疫原性，在治疗中无毒性。在“靶向配基”修饰方面更优于抗体等。受体范围广泛核酸适体结构的多样性导致其具有从小分子到蛋白质，甚至到细胞的受体。核酸不但是生物体基因信息的储存与传递的载体，而且也具有与蛋白类似的功能。越来越多的研究结果表明功能化核酸参与重要生命过程的调控。由于核酸适体独有的特点 适体技术及其应用成为时下研究的热点 并在肿瘤的分子水平显像及应用于肿瘤靶向治疗核酸适体做靶向配基，取得令人鼓舞的成果 国内谭蔚汛等。对适体的研究也赢得国内外关注 将适体技术嫁接到微纳米泡的靶向修饰中 有望实现分子水平的靶向显像与靶
9、向治疗，总之，对核酸适体专家学者一致认为：核酸适体是潜在靶向药物配基，同时能做干扰蛋白质靶标的靶向药物，在创新药物的研制方面具有很大的发展空间。 核酸适体与抗体相比免疫原性小，与基因治疗相比，它可以细胞外或膜蛋白作为靶标。避免必须输运到细胞内的问题，核酸适体在体内的特异性有待验证，改变筛选条件提高适体特异性D前核酸适体的肿瘤医学应用国际上还在发展初期挑战与机遇并存。期盼适体技术在肿瘤的诊断与靶向治疗方面发挥更大的作用。2.2 靶向抗肿瘤药物个体化应用的前景（1）开发新药以克服肿瘤细胞耐药：许多抗肿瘤靶向药物与传统细胞毒化疗药物联合使用能显著提高抗肿瘤效果，特别是在克服肿瘤细胞的耐药性机制方面作
10、用显著，虽然这样的联合治疗方案在临床前研究中已经显示出有效性；但是到目前为止，临床研究的结果尚不足以让这种方案得到推广与运用。另外，靶向抗肿瘤药物的适应证不断增加。但即使是使用抗肿瘤靶向药物治疗非常成功的适应证，由于肿瘤细胞具有高度变异的性质，患者的肿瘤仍可能在初始治疗成功后复发，这就需要有能用于后续治疗的新抗肿瘤靶向药物。例如尼洛替尼是专用于治疗对经甲磺酸伊马替尼治疗后肿瘤又复发或对该药治疗没有响应的如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!CML患者而开发的。（2）药物向多靶点联合阻断方向发展：肿瘤治疗朝着多靶点联合阻断的方向发展，其根本原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程。仅以
11、结肠癌为例，除有EGFR的调控，还有如HER-2受体、VEGF和蛋白酶激活受体一2的过度表:达等十几个靶点和环节，它们不是直接参与肿瘤生长，就是间接影响细胞周期或其他生物过程。因此，只是看到单一因素的过度表达，就认为一定有肿瘤生长的功能性作用，显然是不全面的。随着靶向药物的不断增加及研究的深入，与药物路径有关的靶标将会越来越多。肿瘤个体化治疗的靶标检测，也将从目前的单一靶标检测发展为多靶标联合检测，最终形成靶标检测系统方案，由此寻找最适合的药物，其结果是大幅提高治疗的针对性和有效率。（3）基因组学在个体化治疗中的应用：抗肿瘤药物的效应差异主要是由于个体相关基因变异，即单核苷酸多态性(singl
12、e nucleotide polymorphism，SNP)引起。SNP决定了机体差异，也决定了药物与机体之间的药效学与药动学作用差异，从而决定某种药物是否对个体有效，是否会引起不良反应。SNP决定了药物反应的复杂性，个体基因及其表达产物如此复杂，科学有效地发现和确定药物相关遗传标记，成为制约个体化治疗的瓶颈。肿瘤组织基因表达谱的研究，可以探寻与疾病有关的基因和阐明药物的作用机制，同时还可以确定某差异表达基因，是否能够成为药物靶点或直接作为治疗药物(基因药物或蛋白质药物)，如妥珠单抗(用于治疗乳腺癌)、西妥昔单抗(用于治疗直肠癌)以及伊马替尼(用于肿瘤治疗)等，都是成功的针对患者中某特定基因或
13、蛋白过表达的个体所开发的药物。同时通过基因表达谱预测靶向治疗的敏感性，选择最有益的患者人群，预测治疗的最佳疗效，实现靶向抗肿瘤药物个体化治疗。例如，Kras基因突变可用来预测靶向药物抗EGFR抗体等的治疗效果，但是Kras基因状态是抗EGFR药物治疗选择的重要指标，但不是唯一指标，肿瘤是多基因改变、多种因素导致的，还有很多因素影响药物的疗效，因此需结合临床检测结果进行综合。目前处于临床研究阶段的抗肿瘤候选药物很多，如何正确地联合用药，以及不同类型的肿瘤应该选择何种治疗方案，将成为肿瘤治疗面临的最大的挑战之一。找出靶向治疗药物的生物学标志物，根据患者的基因和蛋白资料实施给药方案，并“量体裁衣”式
14、地对患者合理用药，以提高药物的疗效，降低药物的毒副反应，同时减轻患者的痛苦和经济负担，这就是基因导向的个体化用药。3.新型的金属配合物抗肿瘤药物3.1 非经典铂络合物在从上千种铂络合物的研究中，人们得出结论，单纯的顺铂和碳铂类似物中，活性明显高于顺铂及其他铂类药物的络合物并不多见。许多科学家另辟蹊径，违反经典铂类药物的构效关系，设计出了一系列具有抗肿瘤活性的非经典铂络合物。多核铂络合物：近年来，人们期望所设计的铂类药物能够与DNA形成与现有铂类药物不同的Pt-DNA如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!加合物，以得到能够克服交叉耐药性的新药。符合这一设计要求的铂类药物，除了具有空间位阻配体
15、的铂络合物外，另一个便是带有桥链的多核铂络合物。 具立体位阻效应的铂络合物：顺-氨二氯（2-甲基吡啶）铂（II）是设想通过空间位阻来阻止细胞中谷胱甘肽的解毒作用从而达到克服耐药性目的而合理设计出来的一类新型铂络合物，它依然能对7/D 造成细胞毒性损伤。寻找新型铂类药物一直是抗肿瘤研究领域的热点之一，并且逐渐形成了由单一的顺铂类似物的合成到多种设计思路并存的新局面。而进入临床研究阶段的新型铂络合物极有希望成为在活性尤其是在克服耐药性等方面均能超越现有铂类药物的第三代铂类抗肿瘤药物。3.2 铂()配合物反式铂()配合物原有的经验构效关系认为反式铂配合物是无活性的，如顺铂的类似物transplatin动力学活性很强很容易失活。但是有一些研究小组发现若在结构中引入一个空间位阻较大的基团则会降低反式铂配合物的动力学活性，提高其抗肿瘤活性。Farrell等用含N的平面杂环如吡啶、。甲基咪唑、噻唑、喹啉、异喹啉、苯并噻唑和RRSO亚砜取代transplatin中的一个或者两个NH3，大多数化合物对于对顺铂敏感和有耐药性的L1210细胞株都具有抗肿瘤活性。对于亚砜取代的NH3系列的配合物，活性大小依RR
