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1、2020版：低级别浆液性卵巢癌的专家共识(全文)上皮性卵巢癌(epithelial ovarian carcinoma , EOC )约占卵巢恶性 肿瘤的 90%，浆液性卵巢癌(serous ovarian carcinoma ，SOC)约 占EOC的75%，根据普通显微镜下组织学所见及生物学行为的不同， 2014年世界卫生组织(WHO)将SOC分为玉型和域型：玉型即低 级别浆液性卵巢癌(low-grade SOC，LGSOC )，域型为高级别SOC (high-grade SOC，HGSOC)。HGSOC 和 LGSOC 的分子通路、 生物学行为、临床特征不同。LGSOC往往发生于年轻女性，
2、临床预 后较好，但不同于HGSOC丄GSOC可能具有对初始化疗耐药的特点。 LGSOC 通常继发于浆液性交界性肿瘤(serous borderline tumours，SBOT)，存在较高的 BRAF( 0-33%，平均 5%)和 KRAS (19%-55%)基因突变。初步硏究表明，KRAS基因突变可能是 LGSOC进展的致癌驱动因素。LGSOC组织中有较高的雌激素受体 (oestrogen receptors , ER )和孕激素受体(progesterone receptors , PR )表达。有证据表明,丝裂原激活蛋白激酶 (mitogen-activated protein kina
3、se , MAPK )靶向制剂对 LGSOC 有抑制作用，提示MAPK通路在LGSOC发生、发展中发挥重要作用。截至目前，关于EOC的基础硏究、临床干预措施的绝大多数关键试验 均源于HGSOC硏究，但随着对LGSOC硏究的日益深入，HGSOC 的硏究结论已不能无条件地通过推理应用于 LGSOC。为促进国内同道尽快改变LGSOC诊治理念、加深对本类型肿瘤的认识，中国医师 协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤专业委员会（学组）联合中国优 生科学协会生殖道疾病诊治分会、中国优生科学协会肿瘤生殖学分会 组织专家制订本共识，以期为LGSOC的基础硏究、规范化治疗策略 提供有益借鉴。一、流行病学与临床特征迄今
4、为止，我国乃至全球尚缺乏 LGSOC 的大规模系统性硏究。 2015 年，澳大利亚登记了 1365 例卵巢恶性肿瘤患者，其中 EOC 1229 例， LGSOC 不超过 69 例；2016 年新西兰登记了 271 例卵巢恶性肿瘤， 其中 EOC 244 例，经追寻病史与病理结果，最终诊断为 LGSOC 的不 足22例CHEN等回顾性分析2007年至2010年北京协和医院381 例SOC患者，35例为LGSOC （占 SOC的9.2% ），平均发病年龄较 HGSOC年轻10岁，中位年龄分别为46岁和56岁（P =0.046 ）。国外有限的临床数据显示， LGSOC 占 SOC 的 6%-10%，
5、占 EOC 的 5%-8%。LGSOC患者的发病年龄较HGSOC年轻，中位发病年龄分 别为 55 岁和 63 岁（平均年龄分别为 55.5 岁和 62.6 岁）。结合北京 协和医院的临床资料，推测 LGSOC 发病机制与女性激素有关。 2019 年ASGO年会上，澳大利亚与新西兰共同的回顾性数据（n = 36）显 示,LGSOC患者诊断时平均年龄为56岁。美国最新的硏究数据显示，LGSOC中位发病年龄在43-47岁之间。SBOT占比逐年上升，LGSOC 比例则逐年下降。35岁以上FIGOU-IV期患者，无进展生存期 (progression-free survival , PFS )和总生存期
6、(overall survival , OS )均优于35岁以下的患者；且BMI越高(A 25 kg/m 2 )，死亡风 险越大(HR=2.53 )，吸烟者进展或复发的风险亦明显增加 ( HR=1.72 ) 。一项回顾性研究分析了与晚期 LGSOC 患者生存结局 相关的预后因素，结果显示不满意的肿瘤细胞减灭术(HR=2.99 )和FIGO 期(HR=4.11 )与较差的PFS相关，且新辅助化疗后实施间 隔性肿瘤细胞减灭术( interval debulking surgery ， IDS )的患者并 未从先期化疗中获得较高的 OS ( HR=2.9 )。LGSOC和HGSOC的 临床特征不同，
7、详见表 1。专家共识： LG SOC 是一种少见的卵巢癌类型，多见于年轻女性，诊断 时的年龄、BMI和吸烟状况、肿瘤减灭术是否满意及 FIGO分期与预 后相关，5 年生存率高于 HGSOC。二、病因与发病机制有假说认为,LGSOC是浆液性囊腺瘤或腺纤维瘤进展为SBOT和(或) 浸润性癌的中间型病理学改变，而 LGSOC 的组织形态、分子通路与SBOT 的相关度达到 75%以上，有力支持了这一假说。 KURMAN 等提出 LGSOC 的另一种发病机制，即输卵管上皮乳头状增生 (papillary tubal hyperplasia , PTH )来源学说。其认为LGSOC原发部位并非 源于卵巢，
8、证据为 91%的 LGSOC 患者输卵管上皮存在乳头状增生性 病变，由此推论 PTH 是浆液性肿瘤的癌前病变。同时 KURMAN 等通 过慢性炎症诱导输卵管黏膜上皮增生，进而发展为 PTH ，成功构建盆 腔低级别浆液性增生模型，包括卵巢、卵巢外SBOT、非浸润性种植性病变和输卵管内膜异位症。依据该假说，输卵管上皮脱落并种植于 卵巢和腹膜表面，从而继发输卵管内膜异位症，在此基础上出现不典 型增生，进而发展为 SBOT 和 LGSOC。MAPK 是肿瘤发生发展过程的重要分子通路之一，可将细胞生长信号 从胞外传递到细胞核内。 SBOT 经过一系列的基因突变进展成为LGSOC，其中包括BRAF、KRA
9、S和ERBB2基因突变，最终导致MAPK 通路持续活化。 BRAF 基因在 SBOT 中的突变频率(23%-48%)更高， 但在 LGSOC 中仅为 5% ；KRAS 基因在 SBOT 和 LGSOC 中的突变 频率相当(17%-40% vs 19%-55% )。过去认为，从 SBOT 到 LGSOC， 癌基因突变逐渐增多，但实际发现 BRAF 基因突变在 LGSOC 中更少， 所以推测该基因可能为保护性基因。有研究发现， BRAF 基因突变伴 KRAS 基因突变与 BRAF 及 NRAS 基因均不突变的患者相比， BRAF 基因突变的患者预后更好。 EMANNUEL 等检测 1 200例伴有
10、 SBOT 的 SOC 病灶，发现 HGSOC 和 LGSOC 均与 SBOT 相关，而 LGSOC 中更易发生 BRAF/KRAS 基因突变， 且 KRAS 基因突 变只存在于LGSOC 病灶中，发生频率为 9%，因此认为 KRAS 可能是 SOC 的驱 动基因。尽管越来越多的证据证明 MAPK 是 LGSOC 的重要分子通路， 但具体作用机制仍不清楚。此外， MAPK/ 胞外信号调节性激酶抑制剂 (MEKi )只对小部分 LGSOC 患者有效，且治疗效果与患者是否存在 MAPK 基 因 突 变 关 系 不 大 。 为 了 进 一 步 阐 明 药 物 敏 感 性 问 题 ， GRISHAM
11、等选择 1 例经 MEKi(Selumetinib )治疗获得完全缓解的 患者，对其肿瘤病灶进行了二代分子测序， 结果发现病灶中存在 MAPK 通路缺失和融合突变，而传统测序技术未能检出这些突变，提示 LGSOC 患者应尽量进行二代分子测序。 此外，基础研究领域还发现其 他活化通路如胰岛素样生 长因子 1 受体、血管生长通路等。 部分 LGSOC 患者也可能存在 PI3K/AKT/mTOR 通路活化。专家共识 ：LGSOC 常继发于 SBOT ，其临床 和分子 生物学特性与 HGSOC不同，前驱病变为PTH,分子生物学特征为KRAS、BRAF、 ERBB2 、NRAS 基因突变。三、组织学诊断
12、原则和标准LGSOC 主要通过对活检或手术标本进行病理学检查而确诊。 对于早期患者，应该避免通过细针穿刺诊断，因为会导致囊腔破裂造成肿瘤细胞在腹腔内播散。但对于大块型肿瘤无法进行初次肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery , CRS )的患者，可使用细针穿刺明确诊断。 如前已述， LGSOC 和 HGSOC 为不同的形态学类型，关于 SOC 组织 学分级系统，在过去十年内一直沿用二级分类法。主要分级依据是基 于核异型性和核分裂指数：轻到中度异型性，每 10 个高倍镜下(high-powered fields , HPF )12个核分裂，诊断为HGSOC。该 分类系统为预测临
13、床结局提供了更简便、更精确的框架。就目前的研 究趋势而言，二级系统与疾病分子生物学一致。而将 LGSOC 和 HGSOC 区分为两种不同性质的疾病，已被业内广泛接受和使用 。专家共识：LGSOC主要通过对活检或手术标本进行病理学分析明确诊 断，SOC组织学分级采用二级系统，LGSOC的组织学与分子生物学 一致。四、影像学检查影像学检查可用以辅助诊断 LGSOC，但确诊仍需依靠组织病理学检 查。小规模回顾性研究发现， CT 成像下 LGSOC 一般表现为单侧或双 侧实性、囊实性占位伴钙化以及腹膜受累等征象。当 CT 扫描提示附 件肿块伴有钙化或腹膜存在钙化结节转移时，应高度警惕 LGSOC 可
14、能。超声检查是附件区肿瘤诊断的常规手段，但 LGSOC 缺乏典型的 超声影像表现。一般来说，非侵袭性 LGSOC 可表现为多房囊性病变， 内伴乳头状突起；侵袭性 LGSOC 在超声下更可能为多房性囊肿实性 结构，合并乳头状回声，往往伴强回声钙化影；而 HGSOC 多表现为 非乳头样实性肿块，伴散在囊性改变、出血或坏死图像。超声弹性成 像技术可作为常规超声的补充手段辅助鉴别 LGSOC 和 HGSOC 。 LGSOC 在超声弹性成像下表现为组织更坚硬， 缺乏弹性。一项研究报 道，当附件区包块弹性评分为 4 分时，诊断 LGSOC 的敏感性和特异 性分别为 56.0%和 100.0% ，阳性预测值
15、和阴性预测值分别 100.0%和 78.0% ，准确率为 82.8% 。专家共识：CT成像下附件肿块伴钙化或腹膜存在结节转移钙化时， 应 高度警惕 LGSOC 的可能。常规超声扫描联合超声弹性成像技术可以 辅助鉴别 LGSOC 和 HGSOC 。五、治疗手术治疗是LGSOC的基础，1期患者建议行全面分期手术，口 -IV期患者 CRS 是标准的初始治疗选择， 目的是最大程度地实现肿瘤细胞减灭，最理想的结果是达到无肉眼残留病灶（R0）。初次或IDS后的辅 助治疗很大程度上取决于疾病分期。对于I A期和I B期LGSOC患者， NCCN建议术后观察。I C期LGSOC患者术后没有治疗标准，建议 观察
16、，化疗或内分泌治疗也是推荐的治疗方案，应该在患者充分知情同意下采取个体化治疗。对于口 -IV期LGSOC患者，NCCN支持采 用 6 个周期的卡铂 /紫杉醇辅助化疗，然后进行内分泌维持治疗（ 2B 级）或单独内分泌治疗（ 2B 级），最常见的是芳香化酶抑制剂治疗。无论是化疗后的维持治疗还是作为单独治疗，建议内分泌治疗应持续 至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 复发性 LGSOC 患者有多种选择， 包括二次肿瘤细胞减灭术（secondary cytoreductive surgery ，SCRS）、化疗、内分泌/激素治疗、靶向抑制剂和临床试验。同时在允许的情况下进行分子测序获得体细胞突变谱，以便确定最佳治疗靶 点。5.1 手术治疗手术是 LGSOC 的主要治疗手段。手术推荐由妇科肿瘤医师完成，下 腹正中直切口开腹手术可用于全面分期手术、初始 CRS 和
