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1、利扎曲坦5mg和10mg与舒马曲坦25mg和50mg治疗偏头痛的交叉比较Jerome Goldstein,MD; Robert Ryan,MD; Kaihong Jiang, PhD; Albert Getson, PhD; Barbara Norman, BS; Gilbert A. Block, MD, PhD; Christopher Lines, PhD; and the Rizatriptan Protocol 046 Study Group(Headache 1998;38:737-747)【摘要】利扎曲坦是一种选择性5-HT1B/1D受体激动剂，在急性偏头痛治疗方面，具有口服吸收
2、迅速、起效时间短的特点。这一双盲、对照、交叉研究比较了利扎曲坦5mg和舒马曲坦25mg、利扎曲坦10mg和舒马曲坦50mg的疗效。将针对两次发病进行治疗的1329位患者分成五组：利扎曲坦5mg /舒马曲坦25mg；舒马曲坦25mg /利扎曲坦5mg；利扎曲坦10mg /舒马曲坦50mg；舒马曲坦50mg /利扎曲坦10mg；安慰剂安慰剂。对于每一次发病，在用药前和用药后4小时间隔时间中，对患者头痛的严重程度、相关症状的出现及功能障碍进行量化评估，同时也针对患者对药物治疗的满意度进行评估。利扎曲坦5mg和10mg比舒马曲坦25mg和50mg能更快缓解头痛，且更大程度缓解偏头痛症状。包括对功能障碍
3、和药物治疗满意度的评估也显示，利扎曲坦的效果比舒马曲坦的效果更佳。与安慰剂相比，所有积极治疗非常有效，且在用药30分钟之后即可起效。所有积极治疗耐受良好，并显示了相当的安全性。【关键词】利扎曲坦，舒马曲坦，偏头痛【缩写词】SPID：总疼痛强度差利扎曲坦是一种用于偏头痛急性治疗的新型5-HT1B/1D受体激动剂，每次口服剂量为5mg和10mg。临床试验显示，两种剂量均比安慰剂其更为有效，在用药30分钟之后即可起效，并且耐受性良好。1-4在包括缓解头痛及偏头痛相关症状、改善功能障碍、对药物治疗的满意度、停止药物治疗的需要、以及24小时生活质量等许多参数方面，利扎曲坦10mg比利扎曲坦5mg更为有效
4、。1，3在期临床试验中，有两项对比研究以舒马曲坦的两个口服剂量为对照3,4，因为舒马曲坦是5-HT1B/1D受体激动剂类化合物5中疗效确定的药物。第一个研究3比较了利扎曲坦10mg、利扎曲坦5mg和舒马曲坦100mg（全世界推荐的最大口服剂量）的临床疗效，结果显示利扎曲坦10mg比舒马曲坦100mg起效更快、效果更好。而较低剂量的利扎曲坦5mg比舒马曲坦100mg只在服药后的两小时内效果稍差。三种积极治疗均具有良好耐受性。在第二个研究中，将低剂量利扎曲坦5mg与舒马曲坦50mg进行了比较4。上市后的剂量调查研究6,7表明舒马曲坦50mg具有最有利的利益/风险获益8。尽管利扎曲坦5mg在减少相应
5、恶心症状方面效果好于舒马曲坦50mg，但是两者在用药后的2小时内，总体效果相当。利扎曲坦5mg和舒马曲坦50mg的均耐受性良好。在上述对比研究出来后，在一些市场上，特别是在美国市场上，开始出售25mg的舒马曲坦。因而，本项研究将比较利扎曲坦5mg和舒马曲坦25mg及利扎曲坦10mg和舒马曲坦50mg的疗效和安全性。方法病例 共纳入了1538位男性和女性患者（年龄在18到91岁之间），均满足国际头痛协会（IHS）有或无先兆偏头痛的9条标准。所有患者有至少6个月的偏头疼病史，且通常每月发病1至8次。特别注意排除有心血管病、高血压、严重心电图异常的临床迹象，或有已知病史（1年之内）或当前有迹象显示其
6、滥用药物或酒精的患者。而且排除对舒马曲坦有任何禁忌症或过敏的患者，或在过去30天中接受任何其他研究性药物或方法治疗的患者。妊娠期或哺乳期的女性也被排除在外。本研究获得了必要监管机构和伦理审查委员会的批准，且参加试验的每个患者均签署了知情同意书，符合GCP的要求。研究设计和程序 这一随机、对照、两个周期、不完全盲法、交叉的门诊患者研究，比较了利扎曲坦和舒马曲坦在偏头痛急性治疗方面的临床疗效。该研究在美国的40处地点进行。计划总计纳入约1530名患者，最终可进行评估的患者有1170名，积极治疗组与安慰剂组比为2:1。将患者随机分入五个进行两次偏头痛治疗序列组，且每次发病至少相隔5天。分组第一次发病
7、*第二次发病1利扎曲坦5mg舒马曲坦25mg2舒马曲坦25mg利扎曲坦5mg3利扎曲坦10mg舒马曲坦50mg4舒马曲坦50mg利扎曲坦10mg5安慰剂*安慰剂* 实际上有两个安慰剂/安慰剂组：一组与利扎曲坦5mg /舒马曲坦25mg相比，另一组与利扎曲坦10mg /舒马曲坦50mg相比。因为没有观察到两个安慰剂组间的显着差异，所以将二者数据结合到一起。两次发病的每一次偏头痛不能自行消除，且属于4级头痛严重程度等级（0=无，1=轻微，2=中等，3=严重）的中等或严重强度；只要患者没有服用任何违禁药物（在过去的2个星期内没有服用单胺氧化酶抑制剂、普萘洛尔或锂盐；在过去24个小时里没有服用舒马曲坦
8、、麦角碱衍生物或安眠药；在过去6小时内没有服用任何其他形式的止痛药或止吐药）他们就可服用治疗偏头痛的单剂量研究药物。允许患者使用标准偏头痛预防疗药物，但非类固醇抗炎药（NSAID）和普萘洛尔除外。对于无效者，即在服药2小时后，头痛未能好转至0级或1级（无或轻微）的患者，允许其接受其他镇痛药（即NSAID或安眠药）和止吐药治疗。在接受该研究药物治疗24小时内，经历持续性或复发性头痛（在服药2小时后，初步缓解至0级或1级，之后又回至2级或3级）的患者，允许其接受额外镇痛药治疗。药效评价患者在日记薄中记录最初和随后评价。应用上述4等级，患者评定其在基线以及用药后0.5、1、2、3和4小时头痛的严重程
9、度。许多参数取自该分析的数值范围：（1）2小时内疼痛缓解的时间（用药后2个小时之内患者首次0.5、1、1.5或者2个小时报告疼痛缓解）；（2）疼痛缓解（头痛的严重程度从基线的2或3级减少到0级或1级）；（3）疼痛完全缓解（完全消除头痛0级）；（4）总疼痛强度差（SPID）。疼痛强度差通过从基线头痛严重程度减去用药后每0.5个小时到2个小时之内头痛严重程度计算得出。总计此类数值之和得出SPID。此SPID的等级范围是从-2到6，正数代表疼痛减轻，较高的正数代表更大程度的疼痛缓解。患者在记录头痛严重程度分级的相同时间点记录其功能障碍（0=正常；1=轻度受损；2=严重受损；3=无法活动，需要卧床休养
10、）和出现或消失的相关症状（恶心、呕吐、畏光、声音恐惧）。在服药后2和4小时，患者记录对研究药物的满意度（1=完全满意，不能再好；2=很满意；3=还算满意；4=没有满意，也没有不满意；5=不太满意；6=很不满；7=完全不满意，不能再差）。同时要记录任何头痛复发的时间及最大严重程度及使用其他镇痛剂/止吐剂的情况。在服药后24小时，每位患者需要完成验证的特殊偏头痛24小时生活质量问卷调查10,11。此问卷调查通过五个方面评估生活质量（工作、社会、精力、症状和感情），每个方面的分数范围是3到21，分数越高表示影响越小。统计分析和功效计算此项研究的目的是检验两个主要假设，也就是，比较利扎曲坦10mg和舒
11、马曲坦50mg在疼痛缓解偏头痛时间方面的疗效，以及对利扎曲坦5mg/10mg和安慰剂在服药后2小时之内疼痛缓解进行比较。疼痛缓解时间分析和功效计算基于累积对数回归模型。以两次发病时接受利扎曲坦10mg（n=260）和舒马曲坦50mg（n=260）治疗的520位患者为计划样本，得出该研究疼痛缓解时间分析大约75%的功效（a=0.05，双侧检验），假定这两个积极治疗组之间优势比为1.32或更大，治疗期间相关反应系数为0.2或者更大。基于发病1数据比较利扎曲坦5mg（n=260）/10mg（n=260）与安慰剂（n=130）口服2小时后疼痛缓解程度，此研究的功效超过95%，假定的双尾检验中显著性水平
12、=0.025（应用多因素分析），发现30个百分点差异。 此疗效分析建立在“所有治疗患者”方法上，此方法包括所有用药后对疼痛程度评估至少记录一次的患者（发病I数据分析n=1316，两次发病的分析n=1187）。除了对患者进行检查无后续信息进行疼痛缓解时间分析，每一次发病期间的缺失值均由转入先前值代替。使用发病1和发病2的联合数据进行积极治疗之间的比较。同时进行了利扎曲坦5mg与舒马曲坦25mg以及利扎曲坦10mg与舒马曲坦50mg的配对比较。因为分配到安慰剂组的患者接受两次发病的安慰剂治疗，所有积极治疗与安慰剂比较仅使用来自发病1的数据。使用利扎曲坦联合剂量与舒马曲坦联合剂量进行2小时缓解疼痛和
13、2小时疼痛完全缓解的其他“功效”分析。使用分组生存数据的回归模型和广义估计方程法完成基于两种发病数据的疼痛缓解时间分析12-14。这一模型包括治疗、顺序、时间和发病的因素。对于疼痛缓解、疼痛完全缓解、相关症状以及需要其他药物治疗数据使用逻辑回归模型（基于发病1数据与安慰剂比较）和广义估计方程法逻辑回归模型（基于来自两次发病的数据的积极治疗比较）进行分析。SPID、药物治疗的满意度以及24小时生活质量个体域数据使用ANOVA方法（基于发病1数据的安慰剂比较）和混合线性模型（基于来自两次发病的数据的积极治疗比较）进行分析。关于24小时生活质量数据，同时使用OBrien方法.15进行了包括考虑所有这
14、五个方面在内的治疗差异的额外整体评价。对于功能障碍数据分析，分别使用累积对数回归模型（基于发病1数据的安慰剂比较）和广义有序分类逻辑回归模型（基于来自两次发病的数据的积极治疗比较）16对于基线时有恶心症状的患者，比较利扎曲坦和舒马曲坦减少恶心方面的事后分析。疗效通过优势比量化，并且在广义估计方程法的背景下进行显著性试验。除了利扎曲坦10mg和舒马曲坦50mg在疼痛缓解时间方面的比较外，其他所有疗效分析均应应用Hochberg方法进行适当的多因素调节。整体I型误差率设定为=0.05。安全分析涉及到所有1329位使用研究药物的患者，其首要终点是不良情况的总发病率。仅使用发病1的数据进行积极治疗和安
15、慰剂之间的比较。首先对在=0.10水平的每起不良事件进行整体卡方测试。如果试验很有意义，则在=0.05水平进行配对比较，以进一步检验差别来源。在配对比较中使用Fisher精确检验。所有积极治疗之间的比较使用来自两种发病的联合数据，并且均进行配对比较。使用考虑到研究设计的交叉性质的广义估计方程法分析此类数据。结果研究人群总计1538名患者纳入随机研究中。其中，209名患者未服用研究药物，首要原因是研究期间偏头痛未发作。在服用研究药物的患者中，1329名患者接受一次发病治疗，1205名患者接受两次发病治疗。服用研究药物的1329名患者的基线特征见表1。各组在年龄、性别、种族、基线头痛的严重程度、存
16、在先兆、使用预防偏头痛以及使用口服避孕药方面很相似。疗效表2总结了利扎曲坦和舒马曲坦治疗一次偏头痛发病在2小时内的疗效。2个小时之后允许其他的药物治疗，并且超过该时间点后可能会影响疗效。关于透明度，表3中概括了在多个时间点所采取的治疗措施的数据比较结果。服药后2小时疼痛缓解的时间在2小时内疼痛缓解的时间方面，利扎曲坦5mg和10mg的效果明显好于舒马曲坦25mg和50mg。利扎曲坦5mg与舒马曲坦25mg的危害比是1.16（95% CI = 1.011.33, P 0.05），这表明服用利扎曲坦5mg的患者比服用舒马曲坦25mg在治疗后2小时内任何时间获得疼痛缓解高出16%。利扎曲坦10mg与舒马曲坦50mg的危害比是1.14（95% CI = 1.00
