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1、摘要精神分裂症是由遗传因素和环境因素共同作用导致的一种慢性精神疾病，其具体病因和发病机制尚不清楚。近年来，微生物-肠-脑轴在精神分裂症中的作用越来越 受学界关注。研究表明精神分裂症肠道微生物菌群结构具有多样性，并且肠道微生物 可通过免疫炎症反应、代谢通路、神经传导、肠道内分泌系统等多种途径与大脑进行 双向信息交流，影响情绪、认知和社交行为。基于此，我们就肠道微生物与精神分裂 症发病机制的相关研究作一综述，为探究精神分裂症的病因学、诊断、治疗和预防提 供新思路。流行病学调查显示，精神分裂症的人群患病率约1%，好发于青春期晚期或成年早期， 主要表现为一组复杂的、具有高度异质性的精神病性综合征。其常
2、见核心症状被称为 5A症状，包括阳性症状、阴性症状、认知症状、情感症状和冲动攻击症状。有研究报 道，精神分裂症患者的预期寿命比健康个体缩短约15年，这可能与疾病所致的自杀行为和抗精神病药引起的代谢综合征有关 。2016年全球疾病负担研究结果显示，精 神分裂症患者年龄标准化患病率在全球约0.28%，在中国约0.42% ；全球310种疾病和伤害中，精神分裂症的疾病负担位列第12罔。因此，精神分裂症对个人、家庭和社会造成了巨大的危害，并带来沉重的经济负担，已经成为一个严重的全球性公共卫 生问题。到目前为止，精神分裂症的病理生理机制尚未完全阐明。根据20世纪70年代提出的多巴胺假说、5-HT假说和谷氨
3、酸假说，现有临床药物作用的靶点主要针对 多巴胺能系统、谷氨酸和5-HT能系统。但目前临床药物治疗的总体有效率约为 70%向，停药后12个月时复发率接近80%囹，临床疗效欠佳。此外，持续存在的慢性认知功 能损害仍是目前药物治疗的难点。肠道微生物在维持宿主稳态中发挥着重要作用，并且在人类有关疾病治疗方面有很大 的应用前景，如肠易激综合征、溃疡性结肠炎、艰难梭状杆菌感染和自闭症等。近年 来大量研究表明，肠道微生物可通过微生物 -肠-脑（MGB）轴作用于中枢神经系统（CNS），不仅可影响神经发育、认知和行为，而且还可调节5-HT、y氨基丁酸（GABA）、 去甲肾上腺素（NE）、DA以及乙酰胆碱（Ach
4、）等神经递质，进而参与精神疾病的 发生和发展。随着16S rRNA测序技术和宏基因组学的快速发展，关于肠道微生物 与精神分裂症的研究，特别是肠道微生物在精神分裂症发病机制中的潜在作用越来越 受到学界的关注。一、MGB 轴人体肠道内寄居着超过100万亿个微生物，总重量约为1.5kg。肠道微生物的数量是 人体细胞数量的10倍，携带的基因数量大约是人类基因的 150倍。因此，肠道微 生物也被称为第二大脑。另外，肠道微生物的物种间数量相差较大，其中厚壁菌门 和拟杆菌门约占总量的 75%7，与人类健康息息相关。CNS与胃肠道间关系密切： CNS在调节胃肠道功能和体内稳态起重要作用；反之，肠道微生物也可影
5、响CNS，如参与神经系统功能的调节，影响精神分裂症等神经系统相关疾病的病生理过程等。大脑和胃肠道可以通过各种途径实现双向交流，包括肠神经系统、迷走神经、免疫系 统和肠道微生物的代谢产物 的。由于肠道微生物与宿主之间存在这种复杂关系，人们 提出MGB轴的概念。肠道微生物在 MGB轴中起重要的作用，通过各种途径参与调 节人体的健康。因此，MGB轴已经成为生物医学和临床医学研究的热点。二、精神分裂症患者肠道微生物的菌群结构多样性越来越多的研究表明 MGB轴可能在精神分裂症的发病机制中起重要作用。Castro-Nallar等冏采用宏基因组鸟枪测序分析精神分裂症患者口咽部微生物的组成，发现与对照组相比，
6、精神分裂症患者口咽部微生物中乳酸杆菌和双歧杆菌更丰富。Shen等9采用16S rRNA测序发现，精神分裂症患者肠道微生物比例严重失调，患者肠道内LJ变形杆菌门(proteobacteria )、琥珀弧酸菌属(succinivibrio )、巨型球菌属(megasphaera)、柯林斯菌属(collinsella)、梭状芽孢杆菌属(Clostridia)、克雷 伯杆菌属(klebsiella)和甲烷杆短菌属(methanobrevibacter)的丰度显著增加，而 布劳特菌属(blautia)、粪球菌属(coprococcus)和罗斯拜瑞菌属(roseburia)的 丰度下降。另外，Schwar
7、z等的的研究发现，首次发病精神障碍患者肠道内乳酸杆菌 属(lactobacillus)、吸收不良菌属(tropheryma)和硫氧化菌属(halothiobacillus ) 的丰度增加，鱼腥蓝菌属(anabaena)、亚硝化螺菌(nitrosospira)属和披毛菌属(gallionella)的丰度下降。同时，多种肠道细菌，如乳杆菌种群、毛螺菌属(lachnospiraceae spp.)、瘤 胃菌属 (ruminococcaceae spp.) 和拟杆菌属(bacteroides spp.)的丰度与精神分裂症的阴性症状和认知缺陷高度相关。最近，Zheng等网的研究显示，精神分裂症患者肠道菌
8、群的a多样性显著降低，且肠道菌群组成改变，如韦荣球菌科等23个分类操作单元(OTU)增多，毛螺菌科等54个OTU减少。该研究同时发现了 7个与精神分裂症临床症状严重程度相关的OTU，并通过粪菌移植和代谢组学的方法发现小鼠海马区谷氨酸水平降低，谷氨酰胺和GABA水平升高。尽管上述研究结果存在一定差异，但结果均指向肠道微生物紊乱与精神分裂 症有关，提示肠道微生物可能在精神分裂的发病机制中其重要的作用。三、肠道微生物和精神分裂症1 .免疫炎症反应：免疫炎症反应是精神分裂症的重要病生理机制及治疗靶点之一。肠道微生物在精神分裂症的免疫炎症反应机制可能起关键作用，且该机制的基本途径也受MGB轴的调节。临床
9、研究结果表明米诺环素作为精神分裂症的一种辅助治疗， 对初步治疗阴性症状及改善认知功能有效“a。另外，有研究证明肠道微生物相关分子 模式，如脂多糖、细菌脂蛋白、鞭毛蛋白和CpG DNA等，可激活多种免疫细胞，特别是巨噬细胞、嗜中性粒细胞和树突状细胞等固有免疫细胞。这些细胞被激活后产生 多种促炎细胞因子，如IL- 1a，IL-18, TNF-a和IL-6。它们通过扩散和细胞因子转运 蛋白穿过血脑屏障进入大脑13，作用于脑内神经元或胶质细胞的受体后激活与神经系 统疾病相关的信号通路。活化的小胶质细胞中Toll样受体4、NF-kB、p38MAPA和JAK2-STAT3等信号通路的激活即在精神分裂症慢性
10、低度炎症反应中发挥重要作用14,15。此外，申变红等16发现，精神分裂症患者肠道微生物失调与炎症因子IL-2、IL-6、IL-10和TNF-a水平升高密切相关。因此，二者可能共同参与了精神分裂症的病 理生理过程。此外，胃肠道屏障受损和肠道菌群易位可能在肠道微生物相关的精神分裂症发病机制 中起重要作用。食物不耐受与胃肠道屏障受损关系密切，而麸质过敏反应与精神分裂症的发病具有相关性。研究发现，与健康对照相比，精神分裂症患者血浆中抗麦醇溶 蛋白IgA水平较高，而且高水平的抗麦醇溶蛋白IgA与被害妄想、夸大妄想、关系妄 想和思维贫乏等临床表现高度相关17。另一项研究测量了与肠道菌群易位有关的血清 可溶
11、性CD14和脂多糖结合蛋白，结果发现精神分裂症患者的可溶性 CD14血清阳性 率显著高于健康对照，脂多糖结合蛋白水平无显著性差异。细菌易位标志物变化的不 一致，提示肠道微生物在胃肠道屏障上的易位可使精神分裂症患者的机体处于低级免 疫激活和持续炎症状态18。因此，基于精神分裂症患者肠道微生物对免疫炎症系统的 影响，针对肠道微生物的抗炎治疗可能成为未来精神分裂症患者辅助治疗的新方法。2 .色氨酸-犬尿氨酸代谢途径：肠道微生物及其代谢产物在人体稳态调节中起重要作 用。肠道微生物可直接或间接调节色氨酸的代谢。色氨酸在肠道微生物作用下沿犬尿 氨酸途径代谢，产生神经活性代谢物神经犬尿喹琳酸（KYNA） 1
12、9。KYNA是a7烟碱 乙酰胆碱受体（a7nAChRs ）拮抗剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA ）拮抗剂，可 调节谷氨酸能神经传递。Pocivavsek等网研究发现精神分裂症患者的脑组织和脑脊液中KYNA浓度升高，且与精神分裂症的认知损害有关。另有动物研究发现，高水平的KYNA与精神分裂症的 认知缺陷密切相关。大鼠前额叶皮质中的KYNA急性升高可引起反应迟钝等认知损害 21；大鼠青春早期脑组织中KYNA浓度增加可导致成年后出现社交行为障碍、空间情 境学习障碍和记忆缺陷P2。IL- 1p、IL-6等促炎细胞因子对色氨酸-犬尿氨酸代谢途径 起正向调节作用，促进KYNA生成,3。因此，精神分
13、裂症患者的外周炎症，尤其是肠 道炎症可导致脑中犬尿氨酸的积累，可能与其认知损害的发生机制有关。3.短链脂肪酸：在结肠和盲肠，梭菌和普氏菌不仅参与碳水化合物及氨基酸的发酵，并且是短链脂肪酸（SCFAs ）的主要生产者。SCFAs主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，对生理功能具有广泛的影响，如调节神经递质传递、调节免疫细胞及炎症反应、 充当信号分子、参与调节基因表达和提供能量等，并且可能影响大脑的生理和行为24。 丙戊酸作为精神分裂症的辅助用药，可有效缓解症状。同时，它可抑制啮齿类动物血 脑屏障上SCFAs的转运，提示SCFAs对脑功能可能具有负面影响闽。乙酸盐在外周 SCFAs中含量最多，可以穿过血
14、脑屏障影响下丘脑的生理功能，并参与调节谷氨酸、 谷氨酰胺及GABA等神经递质水平2可。这些递质与精神分裂症的发病机制有关。 而丁 酸盐和丙酸盐不仅能够调节神经递质传递，还可增加酪氨酸羟化酶的表达27。酪氨酸羟化酶是DA和NE合成中的限速酶，表明SCFAs也参与神经递质的合成。小胶质 细胞是CNS中一种常驻免疫细胞，其生长和发育受宿主微生物群代谢产生的 SCFAs 影响。目前认为，高浓度的 SCFAs混合物可促进小胶质细胞的活化，并增强炎症反 应,8。而在精神分裂症患者中，小胶质细胞增殖及活化的标志物Iba-1和CD68存在显著变化。无菌小鼠大脑中的小胶质细胞功能发育缺陷，而复杂微生物群的重新定
15、 殖可部分恢复小胶质细胞的功能。这与SCFAs对小胶质细胞稳态的调节密不可分30。 在免疫调节方面，SCFAs可促进T细胞分化为调节性T细胞并产生IL-17等细胞因 子IL-17的水平与PANSS评分呈正相关，可能与精神分裂症的发生、发展有关31,32。 由此可见，肠道微生物的代谢产物 SCFAs可直接或间接参与精神分裂症的发生或发 展。这些研究成果为将来探索肠道微生物在精神分裂症中的作用机制奠定了基础。4 .肠道内分泌系统：肠内分泌细胞(EEC s)位于胃肠黏膜，与MGB存在交互作用。 一方面，研究发现给无菌小鼠移植产 SCFAs的肠道细菌可使其结肠中L细胞数量迅 速回落，表明肠道微生物可能
16、通过 SCFAs调节EECs33。另一方面，EECs可以产生 多种MGB轴相关通路上的信号分子，如 P物质、5-HT、神经肽Y (NPY)、胆囊收 缩素(CCK)、肽YY ( PYY)、生长抑素以及胰高血糖素样肽-1 (GLP-1 )等。它们参与调节神经元间及神经元与其他细胞间的信号传递，并且通过结合大脑中各自的同源受体介导饱腹感和其他行为反应 啊。近期Bellono等啊利用培养的肠类器官和单细 胞测量技术研究，发现部分EECs可与感觉神经元直接形成突触，通过释放快神经递 质谷氨酸和5-HT、调节5-HT敏感的初级传入神经纤维，将肠内信号快速传递至大 脑，影响脑功能。因此，肠道内分泌系统是除 CNS、自主神经系统、肠神经系统外， 连接肠道微生物和CNS的又一重要途
