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1、第12章 镇静催眠药（sedative-hypnotics）镇静催眠药：能引起安静和近似生理性睡眠的药物,对中枢神经系统具有剂量依赖性的抑制作用。在小剂量时可引起安静或嗜睡状态，称为镇静作用；较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用。睡眠生理学 正常生理性睡眠可分为三种时相，即非快动眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep, NREMS）和快动眼睡眠（rapid-eye movement sleep, REMS），NREMS又可分为1、2、3、4期，其中3、4期又合称慢波睡眠（slow wave sleep, SWS）期。一夜睡眠中约有4-5个睡眠周期反复交替。根据脑电图
2、及其他身体的变化判断，正常人入睡先进入非快速眼动睡眠（NREMS）,可分四个阶段，刚入睡时，朦朦胧胧，很容易被惊醒，并能听到周围发生的事情，这是睡眠开始的第1阶段（几分钟），又称朦胧期或瞌睡期；接着进入第2阶段，属于浅睡期（约30-40分钟），2期睡眠是睡眠时间中最长的一个阶段，若以整夜计算，该期睡眠占总睡眠时间的50%；随即第3、第4阶段的深度睡眠出现，脑电图的波形变为高而宽的波，又称睡眠，睡得很沉，意识消失，10岁以前的儿童深度睡眠比成年人多，而且更深，当他们处在深度睡眠阶段，几乎不可能将他们弄醒。60岁以后深度睡眠明显减少，甚至完全消失。NREMS经过70-90分钟左右，进入另一期性质不
3、同的睡眠，此时，眼球作间断性快速地来回运动，叫快速眼动睡眠（REMS）,从入睡到REMS为一个周期，然后再从浅睡进入深睡眠到REMS结束为第二个睡眠周期，如此，一夜睡眠经历4-5个睡眠周期的交替。大部分深度睡眠出现在前面2-3个周期，即入睡后3-4小时深度睡眠已经完成，这是恢复机体最有效的睡眠时间。REMS越到后面的周期持续时间越长，第一个周期的REMS持续时间只有5-10分钟，醒前最后一个周期的REMS可长达30-40分钟。非快动眼睡眠期：NREMS1.循环系统，呼吸系统和交感神经系统的活动水平降低，且相当稳定2.全身肌张力明显下降3.血压下降、心率和呼吸频率减慢，脑血流减慢，脑代谢降低，机
4、体总能量消耗减少，而垂体的促激素分泌增多快动眼睡眠期： REMS1.眼球快速转动；全身肌肉完全松弛，但有的小肌肉如脚趾、手指、面肌还有抽动；阴茎出现勃起现象；呼吸变快、脉搏、 血压升高变得不规则等交感神经兴奋现象；脑电波变快如同清醒时的脑电波一样2.交感神经和副交感神经功能失调：呼吸不均匀，心率和心输出量进一步减慢减少，血压下降、脑血流量增加，有助于儿童脑生长和成人脑修复3.与近期的学习能力、记忆和理解尤为密切慢波睡眠(3-4)期：SWS1.生长激素的分泌达到高峰，而肾上腺类固醇分泌达到最低2.有助于躯体休息和能量储备，与机体的合成代谢有关3.有利于机体的发育和疲劳的消除药物对睡眠时相的影响各
5、不相同1.巴比妥类显著缩短REMS和SWS，长期用药骤停可引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦；2.苯二氮卓类则延长非快动眼睡眠期NREMS第2期，缩短SWS，反跳较轻；3.甲丙氨酯（meprobamate）则抑制REMS。镇静催眠药的分类苯二氮卓类：地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑巴比妥类：苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠其他类：丁螺环酮、水合氯醛、甲丙氨酯第一节 苯二氮卓类Benzodiazepines (BZs) 是1960年以后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，也是目前临床最常用的抗焦虑药（antianxiety agents）
6、。这类药物为数众多，主要临床应用的有：地西泮（diazepam，安定）、氯氮卓（chlordiazepoxide，利眠宁）、艾司唑仑（estazolam，舒乐安定）等。苯二氮卓类母核：具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓母核。氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮 C
7、H2 HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮长效类：地西泮、氟西泮、氟胺西泮中效类：氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮短效类：三唑仑地西泮 Diazepam安定，为BZs类的代表药物，也是目前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。药理作用与临床应用1.抗焦虑作用焦虑是多种精神失常的常见症状，患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等症状。Diazepam抗焦虑作用的选择性较高，小剂量即可明显改善上述症状，并对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。Diazepam的抗焦虑作用可能是通过对边缘系统中的BZ受体（苯二氮卓类受体）
8、的作用而实现的，低剂量即可抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递。2.镇静催眠作用随着剂量增大，可有镇静及催眠作用，能明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期。临床应用时治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围较大，大剂量时对呼吸中枢抑制不明显；由于对REMS的影响较小，停药后出现反跳性REMS睡眠延长较巴比妥类轻，其依赖性和戒断症状也较轻微。Diazepam可明显缩短NREMS第4期，减少发生于此期的夜惊和夜游症；Diazepam加大剂量也不致引起全身麻醉。因此该类药物已取代了巴比妥类药物成为临床最常用的镇静催眠药。作为镇静催眠
9、药有以下优点：治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围较大；对快动眼睡眠的影响较小，停药后出现REMS反跳性延长较巴比妥类轻，但可明显缩短或取消NREMS第4相，因此可减少发生于此时期的夜惊或夜游症；对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物的代谢；依赖性、戒断症状较轻；思睡、运动失调等一般副作用较轻。基于这些优点，目前此类药物已取代巴比妥类药物成为临床最常用的镇静催眠药。3.抗惊厥、抗癫痫对破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥有效对癫痫大发作能迅速缓解症状，对癫痫持续状态疗效显著,为首选药物。目前认为diazepam的抗惊厥、抗癫痫作用与促进中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关。4.中枢性肌肉
10、松弛：有较强的肌肉松弛作用可用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。在小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对神经元的易化作用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌肉松驰。 5.其他 较大剂量可致暂时性记忆缺失。较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。较大剂量可降低血压、减慢心率。常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。作用机制: BZ 的中枢作用可能和药物作用于脑内不同部位-氨基丁酸（GABA）受体密切相关。该受体是一个大分子复合体
11、，为配体-门控性Cl通道(1igand-gated-Cl-channel)。目前认为GABA为中枢抑制性神经递质，它与镇静、催眠、抗惊厥、 情感稳定有关。-氨基丁酸能神经元末梢释放GABA，激动突触后膜上的GABAA受体(在神经细胞中,大多数GABAA受体都由两个单元，两个单元和一个单元组成) 继而进而打开氯离子通道，Cl内流，突触后神经元内电位下降，细胞膜超极化，细胞不易兴奋。在Cl-通道周围含有5个结合位点：-氨基丁酸（GABA); BZ类;巴比妥类（barbiturates); 印防己毒素(picrotoxin);乙醇（ethanol). GABAA受体含有16个不同的亚单位，GABA作
12、用于GABAA受体，使细胞膜对Cl-通透性增加，Cl-大量进入细胞膜内引起膜超级化，使神经元兴奋性降低。 BZ类与GABAA受体结合，可以诱导受体发生构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，增加Cl-通道开放的频率而显示中枢抑制效应。 Diazepam等药物与BZ类位点的结合可被GABA促进，而被阻断药比库库林（bicuculine）阻断 杏仁核和海马等边缘系统结构中的GABAA受体介导BZ类药物的抗焦虑作用，而镇静催眠作用与脑干核内的受体有关。 苯二氮卓类+ BDZ受体促进GABA+ GABAA受体结合Cl-通道开放频率 Cl-内流抑制效应体内过程 口服吸收良好 易透过血脑屏障与胎盘屏障
13、 与血浆蛋白结合率高达95% 在肝代谢，代谢产物有活性 由尿排出不良反应 连续用药：嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降 大剂量：偶致共济失调 长期用药：产生耐受性；甚至成瘾 过量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受体拮抗剂 氟马西尼 flumazenil。药物相互作用 Diazepam与其他中枢抑制药、乙醇合用时，中枢抑制作用增强，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。如临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人。肝药酶诱导剂利福平（rifampicin）、卡马西平（carbamazepine）、苯妥英钠（sodium phenytoin）或苯巴比妥（phenobarbital）等药物可显著加快diaz
14、epam的代谢，增加清除率，t1/2缩短；应用肝药酶抑制剂如西咪替丁（cimetidine）等药物可抑制diazepam在肝脏的代谢，导致清除率降低，t1/2延长。 其他氯氮卓 Chlordiazepoxide；奥沙西泮 Oxazepam；硝西泮 Nitrazepam；艾司唑仑 Estazolam氟西泮 Flurazepam； 三唑仑 Triazolam；劳拉西泮 Lorazepam；氯氮卓 Chlordiazepoxide Chlordiazepoxide又称利眠宁，为长效BZ类镇静催眠药。Chlordiazepoxide药理作用及不良反应类似于diazepam，但效价不及后者。进入脑组织较
15、慢，故起效较迟。在体内可代谢为去甲氯氮、desmethyldiazepam等，这些代谢物均具活性，且在体内代谢缓慢，故长期应用可引起代谢物积聚。原形及代谢物均由尿排出。Chlordiazepoxide主要用于：抗焦虑；催眠；酒精戒断症状：可用氯氮盐酸盐作深部肌内注射，必要时可以重复注射。奥沙西泮OxazepamOxazepam又称去甲羟安定、舒宁，为diapezam的活性代谢物，是短效BZ类镇静催眠药，。口服吸收不完全而慢，能通过胎盘屏障，也可分泌入乳汁，3 h血药浓度达峰值，与血浆蛋白结合率高达98%，消除t1/2为510 h。在肝脏与葡萄糖醛酸结合而灭活，代谢物及少量原形药由尿排出。作用似diapezam，有较强的抗焦虑及抗惊
