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1、2011版：原发性醛固酮增多症治疗指南发表者：郑凯原发性醛固酮增多症名词解释原发性醛固酮增多症（Primary hyperaldosteronism, PHA）：肾上腺皮质分泌过量的醛固酮激素，引起以高血压、低血钾、低血浆肾素活性（plasma rennin activity，PRA）和碱中毒为主要表现的临床综合征，又称Conn综合征。血浆醛固酮/肾素活性比值（Aldosterone/rennin ratio，ARR）：血浆醛固酮与肾素浓度的比值。若该比值（血浆醛固酮的单位：ng/dl，肾素活性单位：ng/ml/h）40，提示醛固酮过多分泌为肾上腺自主性，结合血浆醛固酮浓度大于20ng/dl，
2、则ARR对诊断的敏感性和特异性分别提高到90%，91%1-3。是高血压患者中筛选原醛最可靠的方法4。一、流行病学高血压患者中PHA占0.5%16%，平均10%左右，是继发性高血压最常见的病因5-13。PHA患病率与高血压严重度成正比，高血压1级（145159/9099 mmHg）者PHA约1.99%；高血压2级（160179/100109 mmHg）者约8.02%；高血压3级（180/110 mmHg）约13.2%12。顽固性高血压者PHA的发生率可达到17%20%14, 15。发病年龄高峰为3050岁，女多于男7, 16。二、病因、病理生理和分型（一）病因和分类病因不明，可能与遗传有关17,
3、 18。根据分泌醛固酮的病因或病理改变，将PHA分为以下几种亚型5, 19（表）。表PHA临床亚型亚型相对比率（%）特发性醛固酮增多症（IHA）5060醛固酮腺瘤（APA）4050原发性单侧肾上腺增生（UNAH）12分泌醛固酮的肾上腺皮质癌1家族性醛固酮增多症（FH）1型（糖皮质激素可抑制性，GRA）型（糖皮质激素不可抑制性）异位醛固酮肿瘤11特发性醛固酮增多症（Idiopathic hyperaldosteronism，IHA）最常见的临床亚型10, 20，症状多不典型，病理为双侧肾上腺球状带增生。曾认为占PHA的10%20%，但ARR用于筛查后，其比例显著增加，约60%左右。与垂体产生的醛
4、固酮刺激因子有关，对血管紧张素敏感，肾素虽受抑制，但肾素对体位改变及其他刺激仍有反应，醛固酮分泌及临床表现一般较腺瘤轻。2醛固酮腺瘤（Aldosterone-producing adenomas，APA）临床表现典型。曾认为占PHA的60%70%，但ARR用于筛查后，其比例约占40%50%21, 22。醛固酮分泌不受肾素及血管紧张素的影响。单侧占90%，其中左侧多见，双侧约10%。肿瘤呈圆形、橘黄色，一般较小，仅12 cm左右。电镜下瘤细胞呈球状带细胞特征。直径0.5 cm者，在病理上难与结节性增生相鉴别。34 cm者肾上腺醛固酮腺癌的可能性增加。3单侧肾上腺增生（Unilateral adr
5、enal hyperplasia, UNAH）具有典型的原醛表现，病理多为单侧或以一侧肾上腺结节性增生为主。UNAH症状的严重程度介于APA和IHA之间，可能是APA的早期或IHA发展到一定时期的变型。其比例只占1%2%19。单侧肾上腺全切术后，高血压和低血钾可长期缓解（5年）。4分泌醛固酮的腺癌肾上腺醛固酮癌罕见，约1%23。肿瘤直径常5cm，形态不规则。进展快，对手术、药物和放射治疗疗效均不理想。术后复发率约70%，5年生存率52%23。5家族性醛固酮增多症（Familial hyperaldosteronism，FH） FH -即糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（Glucocorticoi
6、dremediable aldosteronism，GRA），是一种常染色体显性遗传病。高血压与低血钾不十分严重，常规降压药无效，但糖皮质激素可维持血压和低血钾正常。肾上腺皮质细胞内基因结构异常，8号染色体的11-羟化酶基因结构发生嵌合改变，皮质醇合成酶的5-ACTH反应启动子调节区（CYP11B1）与3-醛固酮合成酶（CYP11B2）的编码融合（CYP11B1/CYP11B2），产生两种酶的混合体，表达球状带和束状带，醛固酮的分泌受ACTH的调节，而非肾素-血管紧张素系统，体内醛固酮分泌量明显增加。同时CYP11B1/CYP11B2还可将皮质醇作为底物合成具有皮质醇-醛固酮混合作用的C-18
7、氧化皮质醇（其代谢产物为18-羟皮质醇、18-氧代皮质醇）24, 25。肾上腺组织可轻度弥漫性增生到严重的结节性增生。FH-病因机制尚不完全清楚，但不同于FH -，糖皮质激素治疗无效，肾上腺切除可治愈或显著缓解高血压18。可能与多个染色体位点异常改变如7p22有关18, 26。6异位分泌醛固酮的肿瘤 罕见，可发生于肾脏内的肾上腺残余或卵巢肿瘤（如畸胎瘤）。（二）病理和病理生理 过量的醛固酮作用于肾远曲小管，钠钾交换增加，钠水潴留、低血钾，导致高血压和碱中毒。除肾上腺的病理改变外，肾脏可因长期缺钾引起近曲小管、远曲小管和集合管上皮细胞变性，严重者散在性肾小管坏死，肾小管功能重度紊乱。常继发肾盂肾
8、炎，可有肾小球透明变性。长期高血压可致肾小动脉硬化。慢性失钾致肌细胞蜕变，横纹消失。三、临床表现PHA的主要临床表现是高血压和低血钾。以往认为低血钾是PHA诊断的必要条件27, 28，有研究发现仅9%37%的PHA患者表现低血钾29。50%的APA和17%的IHA患者的血钾水平3.5 mmol/L。血钾正常、高血压是大部分PHA患者的早期症状，而低血钾可能是症状加重的表现。由于高血压和低血钾伴碱中毒，病人可有如下症状：头痛、肌肉无力和抽搐、乏力、暂时性麻痹、肢体容易麻木、针刺感等；口渴、多尿，夜尿增多。低血钾时，病人的生理反射可以不正常。PHA心脑血管病变的发生率和死亡率高于相同程度的原发性高
9、血压。四、诊断PHA的诊断主要是根据临床表现对可疑病人的筛查、定性诊断和分型定位诊断等，可疑家族性遗传倾向者尚需基因筛查。（一）可疑人群的筛查1推荐下列高血压人群应行PHA筛查试验30-32（1）难治性高血压，或高血压2级（JNC）（160179/100109 mmHg），3级（180/110 mmHg）；（2）不能解释的低血钾（包括自发性或利尿剂诱发者）；（3）发病年龄早者（50岁）；（4）早发性家族史，或脑血管意外40岁者；（5）肾上腺偶发瘤；（6）PHA一级亲属高血压者；（7）与高血压严重程度不成比例的脏器受损（如左心室肥厚、颈动脉硬化等）证据者。2推荐血浆ARR为首选筛查试验需标化试验
10、条件5, 31, 33（直立体位、纠正低血钾、排除药物影响），以使ARR结果更加准确可靠。结果可疑多次重复。血浆醛固酮15ng/dl，肾素活性0.2 ng/ml/h，计算ARR有意义。多种药物治疗可能干扰ARR的测定：如安体舒通、受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂等，建议试验前至少停用安体舒通6周以上，其它上述药物2周。-受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂等对肾素和醛固酮水平影响较小，在诊断PHA过程中，推荐短期应用控制血压。3不推荐下列检查作为筛查手段，但可为PHA的诊断提供线索和佐证。（1）单纯血浆醛固酮或肾素浓度，前者的升高不能区分原发与继发，后者的降低
11、并非PHA的特有表现。（2）血钾、尿钾检测：低血钾诊断PHA的灵敏度、特异度、阳性预测值均低。1）正常情况下，当血钾3.5mmol/L时，24小时尿钾多23mmol/L；2）PHA在血钾3.5mmol/L时，尿钾25mmol/L；3）PHA在血钾3.0mmol/L时，尿钾20mmol/L。（3）肾上腺CT：理论上不应作为筛查手段，但并非国内每个医疗单位均具备内分泌检验条件，故结合国情推荐之，以方便早期发现肾上腺可疑线索，减少延误。（二）PHA的定性诊断1推荐下列四项检查之一用于确诊30, 31, 34。（1）高盐饮食负荷试验；（2）氟氢可的松抑制试验；（3）生理盐水滴注试验；（4）卡托普利抑制
12、试验。2注意事项确诊试验的理论基础是PHA的过量醛固酮分泌不被钠盐负荷或肾素-血管紧张素系统的阻断等因素抑制。目前证据尚不能证明四种试验何者更优，敏感性和特异性均在90%以上。应根据经济花费、病人的状况和依从性、实验室条件和地区经验等因素任选一种。但须注意口服和静脉摄钠的相关试验（前3种）禁用于重度高血压或充血性心力衰竭者35。服用卡托普利后测ARR比值，可以增加卡托普利抑制试验诊断PHA的准确性；对于APA和IHA的患者，其测定的醛固酮结果有差别，APA者仍然升高，IHA反而下降18。（三）PHA的定位和分型诊断方法1影像定位（1）推荐首选肾上腺CT平扫加增强：上腹部CT薄层扫描（23 mm
13、）可检出直径5 mm的肾上腺肿物。APA 多12 cm，低密度或等密度，强化不明显，CT值低于分泌皮质醇的腺瘤和嗜铬细胞瘤。34 cm者可能为醛固酮癌36。检查中必须注意肝面和肾脏面的小腺瘤37。CT测量肾上腺各肢的厚度可用来鉴别APA和IHA，厚度5 mm，应考虑IHA38。CT诊断定位单侧PHA的敏感性和特异性分别为78%和75%21, 39。但不能单独依赖CT定位：CT不能区分结节样增生的IHA，小的APA可能漏诊。APA正确定位率仅53%，其中1 cm者仅25%21, 36；约47%的APA诊断失策：以CT为依据被不恰当排除手术或手术者分别为22%和25%21。CT和AVS之间的符合率
14、仅54%39。41%的CT正常者，AVS提示单侧肾上腺醛固酮高分泌；51%的CT单侧小结节，AVS提示对侧高分泌；46%的CT双侧病变，AVS提示单侧高分泌21。（2）不推荐下列检查定位：MRI：空间分辨率低于CT，可能出现运动伪像40，仅用于CT造影剂过敏者31；超声检查；131I-19-碘化固醇扫描显像41。2功能定位和分型功能分侧定位非常重要，是决定治疗方案的基础。因为APA、单侧肾上腺增生与IHA、GRA的治疗方法不同42-47。（1）推荐有条件的单位选择肾上腺静脉取血（adrenal vein sample, AVS）：AVS是分侧定位PHA的金标准，敏感性和特异性分别为95%和10
15、0%，并发症发生率2.5%21, 39。依据24肽促肾上腺皮质激素给予与否分为两种方法，各有优缺点，促肾上腺皮质激素能够强烈刺激醛固酮分泌，有助于放大双侧肾上腺之间醛固酮水平的差异，准确性高，但操作要求高，容易失败。不予药物直接取血者准确性稍差，但仍在90%以上，且方法简单可靠21, 36, 37，推荐作为AVS的操作方法。AVS失败率约5%10%48。皮质醇校正的醛固酮比值高低两侧之比 4，确定为单侧优势分泌，手术效果将良好21, 4931。试验结果分析要注意插管的位置是否正确： 两侧肾上腺静脉的皮质醇浓度之比应1.5，接近1； 肾上腺静脉内与下腔静脉的皮质醇之比应2.5。AVS为有创检查，费用高，仅推荐于PHA确诊、拟行手术治疗，但CT显示为“正常”肾上腺、单侧肢体增厚、单侧小腺瘤（1 cm）、双侧腺瘤等48, 50。对于年龄40岁者，如CT为明显的单侧孤立肾上腺腺瘤，不推荐AVS，直接手术
