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1、双黄连制剂的研究进展双黄连制剂的研究进展张国红 曾佑全 王刚 王燕 谢伟燕（四川倍乐川农兽药饲料工程研究中心，自贡大山铺，643000）华旭 邹同高 谢静 胡礼贵（四川金瑞克动物药业有限公司，自贡大山铺，643000）摘要：目的 为双黄连注射液在兽医临床的研究开发与应用提供理论基础。方法：查阅、整理国内外关于中药注射剂和双黄连制剂的研究文献。结果：双黄连制剂在医学领域已经得到良好开发和广泛应用，效果确实，说明中药注射剂值得有效开发。结论：开发双黄连注射液并在兽医临床应用具有良好前景。关键词：中药注射剂；双黄连；制剂研究1中药注射剂的研究概况我国中医药及中兽医医药历史悠久，在长期的实践中形成了独
2、特的理论体系，并积累了丰富的临床经验；近二三十年来，随着动物疾病谱的改变，西药药物残留、抗药性及药源性疾病的增加，国际上掀起了中医药和中兽医药的研究开发和应用的潮流，天然药物对动物疫病的保健治疗作用受到人们的青睐。1996年7月国家科委和国家中医药管理局开展了国家“九五”攻关课题中药现代化发展战略研究之后中药现代化研究被列为国家“九五”科技重中之重项目和“十五”重中之重项目。2002年11月，2002年11月中央八部委制定了“中药现代化发展纲要”。中药传统制剂历经数百年或上千年，无外乎丸、散、膏、丹、汤、酒，其固有的缺点是：量大、体积大、制剂粗糙、工艺落后，很难予以发掘和加以提高，所以早些时候
3、提出了剂型改革，相继出现了中药片剂、胶囊剂、注射剂等。中药制剂要达到三小即剂量小、毒性小、副用小。作为毒性小和副作用小两个方面则是中药制剂的优势一面，其本身的复杂性决定其在毒性和副作用方面较之化学药物制剂更小。要想达到剂量小，则必须采用最现代的技术压缩提取物的体积，以致达到单体组合的程度。中药制剂要达到三效即高效、速效和长效。中药注射剂力争稳定性高压缩剂量、提高疗效，达高效速效的要求的一个创造就是中药注射剂。中药注射剂的研究已经取得了许多重大的研究成果。50年代至60年代初，中药注射剂以单味中药为主，多以水煎法和水蒸气蒸馏法制备，研制出常山注射液，蚕蛹组织液，板蓝根注射液等20多个品种用于临床
4、。70年代，水煎醇沉方法的应用，使得以临床有效的中药单方和复方为对象，制成中药注射剂的品种骤增。有资料报道的品种达七百余个，1977年版中国药典也收载了二十余种。如丁公藤注射液，丹参注射液，银黄注射液，毛冬青注射液，盐酸川芎嗪注射液，莪术油乳注射液等在临床均有较好的效果，中药注射剂作为中药新剂型已基本定型。80年代中期以来，随着制药技术的发展，中药注射剂的研究开发又处于一个相对活跃的阶段，药物原料的来源更加广泛，制备方法不断增多，应用的范围日益扩大，在原有研究的基础，采用膜分离超滤、冷冻干燥等技术，使中药注射剂的质量和稳定有了明显的提高。制剂品种不仅有一般的溶液型注射剂，也有乳浊液型、混悬液型
5、注射剂和固体粉针剂，给药途经包括肌内注射、穴位注射、静脉注射等，如生脉注射液，参麦注射液，清开灵注射液，茵栀黄注射液，康乃特静脉乳剂、喜树碱混悬型注射剂等，这些中药注射剂的开发为中医药防治疑难杂症提供了有效的手段，也提示中药注射剂仍有发展的巨大潜力，作为中药现代化的一个重要标志值得重点加以开发研究。目前中药注射剂的制备更加注重提取分离方法的改进，以中药有效单体成分或有效部位为原料，提高注射剂中有效成分的含量。同时，广泛采用新技术，使中药注射剂达到缓释、控释、靶向制剂的要求，切实保证药物的临床疗效，如唐松草新碱盐多相脂质体静脉注射剂。抗癌中药复合5Fu磁性微球制剂。盐酸川芎嗪肺靶向微球注射剂的研
6、究，双黄连粉针、穿琥宁粉针的研究，无疑为中药注射剂的发展作了积极有益的探索。李大鹏等研制的抗癌中药康莱特注射液的活性化合物、制备工艺及制剂配方均已获得中国、美国、欧盟、日本、俄罗斯等国家和地区的专利证书。试验结果证明该药对治疗肺癌、胃癌等恶性肿瘤具有良好的疗效，联合化疗方案综合疗效提高一倍以上；能明显改善患者的生存质量，各项相关免疫指标都得到增强；延长患者的生存期，无病情进展生存为个月，比国际水平至少高个月，并无任何明显毒副作用。上海凯宝等研制的痰热清注射液（黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘）为国家中药二类新药，于2003年5月获得国家新药证书和生产批件，该产品具有很好的消炎，抗病毒作用，且
7、副作用小，用药安全，不易产生抗药性等显著特点，属中药广谱抗菌素产品。射干抗病毒注射液（射干、金银花、大青叶），具有抗病毒、抗菌作用，用于治疗流感、感冒、急性咽炎等上呼吸道感染、流行性腮腺炎、带状疱疹等疾病，也可与其它药物配合使用治疗流行性出血热早期病症。哈药集团的中药双黄连粉针剂是世界上第一个工业化大生产的中药粉针剂，在此基础上又发展了刺五加粉针剂、丹参粉针剂等，推动了全国中药剂型改革的发展。天津生产二类中药新药黄芪多糖粉针剂。四川迪康研制成功国家二类新药参麦粉针。赵新先主编的中药注射剂共收载了282种中药注射剂的处方、制法、性状、检查、功能与主治、用法与用量等项目，并对静脉混悬针剂、乳浊针剂
8、、粉针剂、微囊针剂等新型的中药剂型进行了阐述。在动物药品领域，柴胡注射液、鱼腥草注射液、穿心莲注射液被中华人民共和国兽药典（2000版，二部）收载。2双黄连注射剂的研究概况21双黄连颗粒的研究体外抑菌和抗病毒试验表明，双黄连颗粒对变形杆菌、伤寒杆菌、绿脓杆菌、白色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、柠檬色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、肺炎双球菌有一定抑制和杀灭作用。对流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒均有显示著抑制作用。抗炎试验显示双黄连颗粒对二甲苯所致小鼠耳壳肿胀及对蛋清所致大鼠足跖肿均有明显示抗炎作用（p0.01）。解热试验表明对伤寒、副伤寒甲、乙菌苗所致大耳白兔体温升高有明显示对抗作用。本
9、品获国药准字Z23020790批准文号。刘利根等（2001）“吞服型双黄连颗粒剂的研制”报道研究适宜吞服的中药颗粒剂的制备方法。以 HPMC包衣制备的颗粒剂，不仅掩盖了苦味，易于吞服，而且具有优越的防潮性能，利于中药稳定性的提高。22双黄连片的研究中国医学科学院和中国协和医科大学药植所新药中心联合研制成功双黄连片，本品为薄膜衣片,除去薄膜衣后显棕黄色或棕红色,味苦、涩。主要药味是连翘、金银花、黄芩。采用细胞培养病变(CPE)方法实验观察,本品可抑制流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒型、柯萨奇病毒、疱疹病毒在细胞内的复制。本品对绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、柠檬色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、肺炎球菌、
10、变型杆菌、伤寒 杆菌和白色葡萄菌有较强的抑制作用。小鼠二甲苯所致耳壳肿胀和大鼠蛋清所致足跖肿胀实验表明,本品对炎性肿胀有明显的抑制作用。 家兔伤寒、副伤寒甲乙二联菌苗致热实验表明,本品有明显的降温作用。小鼠热板法致痛试验表明,本品有明显的镇痛作用。双黄连片辛凉解表,清热解毒。主治外感风热引起的发热、咽痛、咳嗽等症,适用于病毒或细菌感染引起的上呼吸道感染、急性支气管炎、肺炎、咽炎、扁桃体炎。经对257例患者临床观察结果表明:本品对细菌或病毒感染所致的上呼吸道感染部有效率为91.4%;对急性支气管炎总效率为87.1%;对急性遍桃体炎总效率为82.4%;对轻型肺炎总有效率为84.4%。本品可明显改善
11、临床症状及体征,对上呼吸道感染、急性支气管炎、急性扁体炎及轻型肺炎的总退热率分别为91.4%、83.9%、79.4%、及81.3%;对咳嗽、咯痰、咽红肿痛、扁桃体肿大、肺总体征、舌象、脉象、血象的总有效率分别为81.8%、76.3%、87.55、70.6%、68.3%、81.7%、87.9%及86.8%。本品由黑龙江圣泰制药有限公司生产，批准文号为（96）卫药准字Z-85号。上海复星实业公司控股的上海五洋药业健康产品有限公司也研究开发成功双黄连片，是国家四类新药。23双黄连含片的研究双黄连含片是由金银花、连翘、黄芩等地道中药材经传统工艺结合现成科技方法精制而成的纯中药制剂。双黄连含片具有广谱抗
12、菌、抗病毒功效。对多种革兰氏阳性及阴性菌均有抑制作用，具有明显的抗流感病毒（AT）腺病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）的作用，对各种感染性疾病有良好疗效，并具有清除自由基、抗质脂过氧化物，提高机体IGM水平，增强机体免疫功能及抗衰老等功效。主要药效学研究：体外抗菌试验证明对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、副伤寒杆菌、痢疾杆菌、结核杆菌、皮肤真菌等具有较强的抗菌活性。小鼠体内抗菌试验证明对金黄色葡萄球菌和肺炎双球等具有明显的抗菌作用。对二甲苯致小鼠足趾炎均有明显的抑制作用。长期毒性：成人剂量10-50倍大鼠给药，连续4周，大鼠血常规、心、肝、脾、肺、肾未见异常。急性毒性：以成人剂量的222倍大鼠给药，一
13、日2次，连续7日，大鼠无一死亡。临床研究对咽炎、咽痛：临床治疗110例，连服5次，总有效率为96.8%；上呼吸道感染：临床治疗50例，连服7次，总有效率为96.8%。主治由细菌或病毒引起的流行性感冒、气管炎、支气管炎、扁桃体炎、腮腺炎、咽喉炎、牙龈炎、牙周炎、肠炎、痢疾等感染性疾病。本品直接作用于咽喉粘膜病灶区，药效发挥迅速，并且较长时间在局部形成较高药物浓度，其余的药物可通过胃肠道吸收再次达到病灶区，起到局部与整体的双重抗菌、抗病毒作用。双黄连含片为双金色铝箔包装，批准文号为国药准字（1999）Z-18号。3双黄连气雾剂的研究双黄连气雾剂辛凉解表，清热解毒。主治外感风热引起的发热、咽痛、咳嗽
14、、病毒性肺炎、上、下呼吸道感染、慢性咽炎等。振摇均匀，口腔吸入。视病情每次按5-15ml，儿童酌减，或遵医嘱。双黄连气雾剂最大创新在于其针对呼吸系统生理、病理而设计的剂型。它喷射于咽部，随即吸入到呼吸道和肺部，药物超细微粒由肺泡膜快速全面吸收，进入血液循环，发挥药效。这种剂型避免了胃肠首过效应对药效的影响和延迟，直接作用于呼吸道各病变部位，瞬间杀灭入侵病原，切断它们入侵机体的通道。此外，双黄连药液对抗病毒细菌突出的优点还在于它可以同时有效增强人体自身免疫力。通过免疫学指标检测证明，该药剂可增强免疫监视细胞NK细胞的活性，促进抗病毒干扰素的生成。更有效地抑制病毒感染及杀灭细菌，增强机体的免疫力和
15、抗病力。临床试验证明，使用该气雾剂治疗呼吸道病毒或细菌感染的总有效率（91%）与双黄连注射剂（92%）相近，远远高于口服液的治疗效果（84%）。三精双黄连气雾剂作为国家第一批非处方（OTC）药品，已成为国家中医医院急诊必备中成药，广泛应用于呼吸道传染疾病的防治中。徐凯建等报道（1992）双黄连气雾剂与注射剂虽然剂型不同,但在给药后的药时曲线基本一致,AUC0-6 h、Cmax、Tmax均无显著差异,提示双黄连气雾剂是一种有效的治疗药物剂型。徐凯建等（1988）研究结果表明,用不同基质制成的双黄连栓剂,其达峰时间、达峰浓度、生物利用度等都不尽相同,以半合成脂肪酸酯为基质者最优，可在一定条件下取代
16、静脉注射剂用于重症治疗。徐凯建等（1987）对双黄连静注液、栓剂、微型灌肠剂的药动学研究表明，双黄连栓剂释放、吸收虽然较静脉注射者慢,但吸收量较大,可作为白天滴注用药后的追加剂量使用,以保证夜间病人的血药浓度维持在一定水平上。刘汉清等（1990）以银花、黄芩中两种主要有效成分黄芩甙、绿原酸为指标,测定银黄口服液和片剂单剂量给药后的血药浓度和生物利用度，结果表明，与片剂相比,口服液中两种有效成分达峰时间短、达峰浓度高、药时曲线下面积大,说明口服液有效成分的吸收速度、吸收程度及生物利用度均优于片剂。可见，以银花、黄芩组方的中药制剂,以选择口服液体剂型为宜。徐凯建等（1992）利用紫外分光光度法，以“双黄连”中主要成分黄芩甙、绿原酸为指标，对“双黄连”注射液与气雾剂的人体生物利用度进行研究，结果表明，气雾剂的绝对生物利用度为89%。24双黄连口服液的研究双黄连口服液是由金银花(双花)、黄芩和连翘三味中药组成的纯中药制剂。系黑龙江省庆
