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1、2019慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识（全文）摘要慢性HBV感染仍是全球重大公共卫生问题。慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B, CHB ）临床治愈（亦称功能性治愈）即完成有限疗程治疗后，血 清HBsAg和HBV DNA持续检测不到、HBeAg阴转、伴或不伴HBsAg 血清学转换，肝脏炎症缓解和组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降 低，是目前国内外最新CHB防治指南推荐的理想治疗目标。临床实践证 明，以直接抗病毒药物如核苷（酸）类似物或免疫调节剂（如聚乙二醇干扰 素a）序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效，开 展了系列成功实现HBsAg阴转的多
2、中心随机对照临床硏究。慢性乙型 肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识阐述了联合治疗方案的最新循证医 学依据，并总结了 CHB临床治愈路线图，以指导临床医师治疗决策的制 定。本共识为规范慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B , CHB）临床治愈（或 功能性治愈）的治疗策略和技术原则而制定。本共识旨在帮助临床医生在提 高 CHB 临床治愈的抗病毒治疗中做出合理决策。本共识制定的循证医学 证据主要来源于 CHB 核苷类药物经治患者或核苷类药物先行治疗患者。 本共识中的证据等级分为A、B和C三个等级，推荐等级分为1和2两个 级别（表1，根据GRADE分级修订）。IE 1准裤建处的证爭*说
3、刖誰苕箱展as*iJS(事陣町皿孙朮成工亞盏皐牛析Bin逋S审軸魅Di林卫，成女负屋机関充CH至卓鼻予妁1斗电艮克,利匾集谄单浏F览馳也J Ft1就詹厅 竟勺痔比対了 lfl!(菊MltJfcir-JIfe曲談衍情应段 酋河出帛1対骨itmn阳一电K工卿歴再 iSKe?n昭耳总帀，歴杼虫RUTiT实胃宅ft.或飯 祁03iT&什尊乩町誉上百乾虚旳此比吃帝，更总 z于ti&t匀爲啲rJ?表1推荐意见的证据等级和推荐等级随着乙型肝炎病毒(HBV)疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的母婴阻断措 施的普及和强效抗病毒药物的应用，HBV感染的防治取得了长足的进步， 然而慢性 HBV 感染仍是全球重大公共卫生问题
4、。全世界约有 2.4 亿慢性 HBV感染者，每年约超过65万人死于HBV相关终末期肝病，包括肝功 能衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)1,2。CHB的治疗目标是延缓或减少肝 硬化失代偿、肝功能衰竭和 HCC 的发生，从而改善患者生活质量和延长 生存时间345,6。HBsAg阴转与肝脏功能改善、组织病理改善以及长期 预后改善相关7，是目前国内外最新CHB防治指南推荐的理想治疗目标， 即功能性治愈或称为临床治愈 3,4,5,6。然而直接抗病毒药物 (Direct acting antiviral drugs，DAAs)，如核苷(酸)类似物Nucleos(t)ide analogues , NAs或免
5、疫调节剂，如聚乙二醇干扰素a(Pegylated interferon alpha ,PegIFNa)单独使用实现临床治愈的作用有限。理论上， NAs和PeglFN针对HBV发挥不同的抗病毒作用机制，合理联用能够产 生协同和互补的效应。临床实践证明，以NAs和PeglFN序贯或联合治疗 的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效，并积累了诸多成功实现 HBsAg 阴转的案例和经验，开展了系列随机对照临床研究。本共识阐述 了联合治疗方案的最新循证医学依据，总结了 CHB 临床治愈路线图的专 家共识，指导临床医师治疗决策的制定，以帮助 CHB 患者实现临床治愈 8。1 HBV 感染的临床转归和临床
6、治愈1.1 HBV感染的临床转归作为一种独特的嗜肝DNA病毒,HBV感染人体后通过肝细胞膜上受 体，如钠离子-牛磺酸-协同转运蛋白(NTCP)侵入肝细胞内，其基因组部分 双链的松弛环状DNA(rcDNA)进入细胞核并形成病毒复制的模板共 价闭合环状DNA(cccDNA) JHBV cccDNA与宿主组蛋白和非组蛋白结合 形成病毒微染色体，具有高度稳定性，cccDNA半衰期较长，无需新的病 毒进入肝细胞即可自我补充，保持一定数量的转录模板。此外，HBV基因 组在宿主细胞酶的作用下，病毒双链线性DNA还可整合至宿主DNA中， 整合的病毒基因组片段缺少核心蛋白的启动子和增强子，无法成为病毒复 制的模
7、板，但因其含有HBsAg的启动子区域，可持续表达HBsAg9，是 HBeAg阴性患者HBsAg的主要来源。HBV独特复杂的基因组和复制模 式使得病毒难以从体内彻底清除。HBV感染人体后可导致不同的临床结局，包括急性自限性感染和慢性 HBV感染，后者还可分为慢性/非活动性HBV携带者、HBeAg阳性/阴性 CHB、隐匿性肝炎、乙型肝炎肝硬化等状态6。90%的围生期感染和 25%30%的婴幼儿感染发展为慢性感染；而5岁以后感染者绝大多数可 自发清除HBV,仅有5%10%发展为慢性感染。HBV感染的临床转归和 疾病的进程主要取决于病毒复制和宿主免疫应答之间的相互作用。HBV急 性感染后，机体通过产生
8、有效的抗病毒免疫应答，包括天然免疫和适应性 免疫应答，在清除病毒、控制疾病进程中发挥重要作用。急性自限性感染 是理想的 HBV 感染的自然转归，一般无需抗病毒治疗，患者多在感染后 半年内发生HBsAg阴转，多数伴有HBsAg血清学转换，尽管不代表体内 HBV 被彻底清除，但患者长期预后良好。与急性自限性感染相比，慢性 HBV 感染时， HBV 持续复制介导了淋巴细胞亚群功能失衡及紊乱 10,11,12, HBV特异性T淋巴细胞（T细胞）和B淋巴细胞（B细胞）应答的 特异性和强度显著降低、功能耗竭13,14,15,16，从而不能有效发挥抗病 毒作用，最终导致免疫耐受状态和感染慢性化。1.2 CH
9、B的临床治愈大多数CHB患者通过抗病毒治疗可获得生化学应答和病毒学应答，即 丙氨酸转氨酶（ALT）复常、HBV DNA持续低于检测值下限（基本的治疗终 点），部分患者可获得 HBeAg 阴转和/或血清学转换并达到可靠的停药终 点（满意的治疗终点），最终获得肝组织学改善并降低肝硬化和HCC的发生 风险。随着治疗个体化方案不断优化和追求的目标不断推进，以及现阶段 高效、安全的慢性丙型肝炎治愈性抗病毒治疗的成功，为探索 CHB 的治 愈策略增强了信心。CHB治愈的类型主要包括完全治愈（又称为病毒学治愈）和临床治愈（又 称为功能性治愈或免疫学治愈）17,18,19。完全治愈即血清 HBsAg 检测 不
10、到肝内和血清HBV DNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBV DNA）， 血清抗-HBc持续阳性，伴或不伴抗-HBs出现17,18。由于cccDNA持 续稳定存在，且目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物，因此完全治愈 难以实现。临床治愈即完成有限疗程治疗后，血清 HBsAg 和 HBV DNA 持续检测不到JHBeAg阴转，半或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA 可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著 降低。临床治愈类似于急性 HBV 感染后自发性病毒清除的状态，标志着CHB的持久免疫学控制是目前国内外指南推荐的理想治疗目标3,4,5,6。 然而HBs
11、Ag阴转发生的年龄50岁是HBsAg阴转患者发生HCC的危险 因素之一20。因此对于适合的优势人群应尽可能追求早期临床治愈。与 完全治愈不同，临床治愈可在优势 CHB 人群中通过优化治疗方案实现。1.3现有抗病毒药物实现临床治愈的局限性目前批准的CHB抗病毒药物包括免疫调节剂(如PeglFN)以及直接作 用于病毒复制周期不同靶点的 DAAs(如 NAs)3,4,5,6。有限疗程的PegIFN 或长期 NAs 治疗可获得持续生化学和病毒学应答，肝脏组织学改 善，显著降低但无法彻底消除HCC发生风险21。然而单独应用PeglFN 或DAAs均难以实现HBsAg清除。NAs 使用方便且耐受性良好，目
12、前约有 80%以上的接受抗病毒治疗的患者应用NAs治疗。作为逆转录酶抑制剂，NAs可强效抑制HBV复制， 然而即使是恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)或丙酚替诺福 韦(TAF)等一线NAs，均不能直接抑制cccDNA的转录活性，从而无法有 效抑制病毒蛋白，如HBsAg的表达22。尽管长期NAs治疗cccDNA和 HBsAg水平逐渐下降23,24,25，但HBsAg阴转率仅0-3% ,且NAs 治疗难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高，因此绝大多数患者需 要长期甚至终身服用。如何进一步提高 NAs 经治患者的治疗疗效并尽可 能实现临床治愈是临床亟待解决的热点和难点问题。IF
13、N 通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达、诱导干扰素刺激 基因(ISGs)的产生并经IFN信号通路编码多种抗病毒蛋白等环节作用于 HBV复制、转录等重要生物学过程，从而发挥免疫调节和抗病毒的双重作 用。此外，IFN可通过增强HBV前基因组RNA(pgRNA)和核心颗粒的降 解，或通过对cccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV转录并减少病毒蛋白 如HBsAg的表达26,27,28。与NAs相比，IFN疗程有限，血清学应答 较高且应答更持久，但IFN单独使用仅在部分患者中有效，且耐受性相对 较差IFN治疗优势人群的特点包括相对年轻(包括青少年)、A或B基因 型、基线高ALT水平210倍正常值上限
14、(xULN)、低HBV DNA水平、 低HBsAg水平等29。PegIFN单药治疗HBsAg阴转率约3%7%,稍 高于NAs治疗。上述CHB优势人群在无IFN使用禁忌证的情况下建议优 先考虑PegIFN治疗，治疗原则请参见相关IFN治疗指南6。现阶段因缺乏可清除HBV cccDNA和整合的HBV DNA的药物，只有 打破免疫耐受状态使机体产生有效的固有和适应性抗病毒免疫应答，才能 真正达到完全控制病毒复制甚至实现临床治愈的目的30,31,32,33。单独 应用NAs或PegIFN对宿主免疫的影响不同J且对免疫应答的恢复作用有 限34。PegIFN主要激活天然免疫应答，如增强CD56bright
15、自然杀伤 (NK)细胞的抗病毒活性，但可能导致效应性CD8 + T细胞功能消耗，对 HBV特异性CD8 + T细胞功能的恢复作用有限35,36。NAs单独应用不 能修复NK细胞的抗病毒活性，但对于ALT升高的患者，替比夫定(LdT) 能在一定程度上恢复CD56bright NK细胞的功能37。经过NAs长期治 疗获得病毒学应答的患者，受损的 HBV 特异性 CD8T 细胞功能部分恢 复38，是示病毒载量和HBsAg下降可能有助于HBV特异性CD8 + T细 胞的功能重建39。此外，NAs抑制HBV复制，可以直接增强PeglFN 诱导的天然免疫激活效应34,39,40，上述免疫学发现为两类药物合
16、理联 用可能发挥相加或协同效应提供了理论依据。硏究表明，对于获得HBsAg 清除的患者，阿德福韦酯（ADV）和PeglFN联合治疗可促进HBV特异性T 细胞功能部分恢复41。ETV和PeglFN序贯治疗诱导的血清学应答与治 疗早期固有和适应性免疫细胞的功能修复42以及 ISGs 的表达变化密切 相关43 , PeglFN序贯治疗激活CD56brightNK细胞的功能，后者通过 直接和间接途径促进HBsAg和cccDNA的清除44。总而言之，诸多数 据证实了联合治疗在恢复宿主抗病毒免疫应答和清除病毒方面的优势39。推荐意见：1 作为CHB抗病毒治疗理想的终点，临床治愈即完成有限疗程治疗 后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到、HBeAg阴转、伴或不伴 HBsAg血
