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1、临床中药学论文一、 绪 论（一）抑郁症简介抑郁症是一种“全身性”疾病，即影响人的身体健康，也影响对他人的感觉、思维和行为。它的特点是一种情绪、思维和行为的混合体，明显不同于情绪和功能的通常范围。但是抑郁症比单纯的“沮丧”或持久的悲伤要严重得多；许多时候，抑郁症可以产生无动于衷、空虚、无价值和冷淡感，可以对日常活动失去快乐，还可能非常容易发脾气。抑郁症可以使人很难完成最基本的生活功能，如睡眠、进食和思考。患抑郁症的人可能出现以下某些症状：持久的忧愁、焦虑或“空虚”情绪；难以思考、注意不集中和难以作出决定；食欲改变、体重减轻或增加；睡眠比平时增多或减少；身体或言语反应明显减慢或不安（感觉变慢或坐立
2、不安）；感觉内疚、无价值或无助感；没有精力或总是感觉疲乏；自杀的想法；对以前喜欢的爱好或活动丧失兴趣或感受不到快乐。抑郁症每年累及1900万美国成年人，在美国是最常见的严重的大脑疾病。如果计算损失的工作日、医疗费用和过早死亡，那么抑郁症每年耗费大约437亿美元。在任何为期一年的时间内，9.5%的美国人口患有抑郁症。抑郁症不分你是什么人；它对所有年龄、民族、种族的人均有影响。然而，不知什么原因，女性每年患抑郁症的比例几乎是男性的两倍。1/5女性和1/10男性在其生命中的某些时候会面对抑郁症。与一生只能得一次的疾病不同，抑郁症是一种可能复发的疾病。如果你发作过一次抑郁症，那么在5年内抑郁症有50%
3、的可能性会复发。如果不加以治疗，抑郁症可能会变成慢性病，每次发作都增加了该病再次发作的危险性。发作3次以后，抑郁症再次发作的可能性是90%。好消息是抑郁症完全可以治疗。大多数（80%90%）抑郁症病人在接受治疗后症状都会明显改善。抑郁症可以发生在任何年龄。在1945年后以后出生的人中发生率日益增加，可能与单亲家庭、角色改变和工作紧张等因素有关。虽然大多数人在二十岁左右首次发作抑郁症，但是抑郁症的发生率随着年龄而升高。因为许多老年人有失去亲人、患病或孤独的经历，所以老年期抑郁症往往会使生活更加困难。遗憾的是，只有1/3的抑郁症患者会得到适当的治疗。有些抑郁症病人可能始终得不到治疗，因为他们认为这
4、些症状不是疾病的迹象，或者害怕家人、同事和朋友出现的反应。在没有接受治疗的人中，25%33%会持续存在症状，难以进行正常的日常生活，可长达数月甚至数年之久。在严重的，且未经治疗的抑郁症患者中，自杀率高达15%，在美国是第一位死亡原因。目前全世界抑郁症的发病率高达510%，其中再发病率约为50%，每年约有15%的抑郁症患者自杀身亡。全球的抑郁症患者现已有8500万人之多。预计到2005年，抑郁症发病率将达到总人口的10%。调查表明，美国每7个成人中就有1名抑郁症或精神分裂症患者。在我国，精神病患者达1600万人，其中半数左右是重症患者。尽管用药物治疗抑郁症已近40年之久，但只有2.5%的重型抑郁
5、症患者可被正确诊断和适当治疗。抑郁症比高血压还常见，其发病率，病死率及治疗费用均很高。各年龄均可发病。以2050岁多见。抑郁症造成的个人，家庭及社会的经济损失巨大，因而只有成功的诊疗，尤其是在疾病早期合理治疗，才能减少损失。目前国际上对抑郁症的治疗是使用抗抑郁药和心理干预综合治疗。中重度抑郁症的最有效治疗方法是药物治疗。药物治疗和针对病灶的结构性精神治疗（如行为治疗）对轻型抑郁症也许同样有效，但抗抑郁药治疗使病情较快缓解。精神治疗则可解决抑郁症缓解后的其他精神症状，对某些患者同时使用抗抑郁药和心理干预综合治疗可使抑郁症缓解，降低复发率。传统的抑郁药常导致严重的副作用，从而致使对药物治疗的依从性
6、降低，导致减量用药，或者提前撤药，最终导致病情缓解不完全，易复发，严重者引起重型抑郁，甚至自杀1。另外，抑郁症还提高了心脑血管的病死率，并使癌症患者的生存率及生活质量大大下降。抑郁症所造成的经济损失也是巨大的，在美国仅1992年的经济损失约为430亿美元，大部分均来自患者工作能力的降低和丧失。因此如何有效地治疗抑郁症已受到人们的广泛关注2。（二）抗抑郁药综述1. 抗抑郁药的作用机理抑郁症的物质基础与大脑中的神经递质有关。神经递质是从一个神经细胞向另一个神经细胞传递信息的化学物质。神经细胞彼此并不互相接触。他们之间存在很小的间隙，称为突触。当一个神经冲动传递的时候，传出信息的神经细胞释放出少量的
7、神经递质，这些神经递质把信号传递给下一个神经细胞，如此传遍全身。一个神经传过突触后，一些特殊的酶就会将神经递质清除，以便下一个神经冲动能够传递。抑郁症与一些特定的神经递质的含量过低有密切的关系,比如5-羟色胺。有些抗抑郁药通过干扰那些清除神经递质的酶的作用来提高这些神经递质的含量，这个过程称为重吸收抑制（reuptake inhibition）不同的抗抑郁药对各种神经递质有不同的作用。各种抗抑郁药可能对同样的神经递质产生作用，但每种有自己稍微独特的作用，这是它们彼此相区别的地方。 2. 抗抑郁药分类20世纪50年代早期，人们用异烟肼(Isoniazid)改善抑郁症状，但后来发现，用异烟肼后能引
8、起躁狂，有类似鸦片类的兴奋剂作用，而未被继续使用。1952年，一种治疗精神分裂症的药物氯丙嗪(Chlorpromazine)问世，由于疗效迅速，很快被广泛使用。1957年，瑞士科学家合成了一种与氯丙嗪化学结构相近的药物丙咪嗪(Imipramine)，具有良好的抗抑郁效果且有镇静作用，从而取代了氯丙嗪，但此后又因其副作用较大而停用。进入60年代，美国礼莱药厂的研究人员，从250余种物质中发现一种物质，能够抑制5-羟基色胺的再吸收，而对其他神经组织没有作用。此后，科学家们又陆续开发了10余种类似药物，统称为“选择性5-羟色胺重摄取抑制剂”，当然，这些药物或多或少都有一些缺陷，例如患者服药后会出现恶
9、心、焦虑、食欲降低或性功能下降等症状。所以到目前为止，全世界科学家还未研制出一种理想的抗抑郁药物。情感性精神障碍的病因尚未阐明，体内多巴胺经-羟基化后生成去甲肾上腺素，当脑内肾上腺素能突触部位的去甲肾上腺素相对减少时产生抑郁症。抑郁症也可能与5-羟基色胺相对缺乏有关。 目前主要的抗抑郁症药为以下四类3,4：（1） 选择性5-HT、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NSRI 或SNRI)选择性5-HT、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(Norepinephr- ine-Reuptake Inhibitor)主要为三环类化合物(Tricyclic Antidepressant TCA)，其化学结构中均有三环，并具
10、有一个叔胺或仲胺侧链。具有叔胺侧链的药物有丙咪嗪、氯丙咪嗪(Clomipramine)、阿米替林(Amitriptyline)、多塞平(Doxepin)等，具有仲胺侧链的药物地昔帕明(Desipramine)、去甲阿米替林(Nortyiptyline)依次为丙咪嗪、阿米替林的体内代谢物。三环类药物具有相似的药理作用，其作用机理通常认为是阻断神经末梢突触前膜对NE和5-HT的再摄取，增加突触间隙单胺递质的浓度而发挥抗抑郁作用，较早用于临床的三环类药物选择性差。一般是它们本身或其活性代谢物对NE和5-HT为有效的再摄取抑制剂。1980年以后发展的新的“第二代”抗抑郁药，例如阿莫沙平(Amoxapi
11、ne)具有混合的抗抑郁和神经安定作用，可用于治疗各型抑郁症。吗普替林(Maprotiline)为三环类的结构类似物，也称四环类抗抑郁药，它是选择性抑制中枢神经突触前膜对NE的再摄取，不仅有抗抑郁作用，镇静作用也较强，疗效与三环类抗抑郁药相似，副作用轻，此类药物不仅可以使心情振奋，还有镇静作用，所以，对失眠症状有治疗作用。新上市的该类药物文拉法新(Venlafaxine, Effexor)是治疗严重抑郁症的有效药物，与其他抗抑郁药相比，一个可能的优点是起效快。另外文拉法新实际上对脑的毒碱、组胺或肾上腺素受体都无亲和性，故几乎完全没有三环类抗抑郁药的不良反应5。 （2）5-羟色胺重摄取抑制剂(SS
12、RIs)5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂(Serotonin-reuptake Inhibitors)的作用机理是抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪。该类药物选择性强，胆碱能副作用小。其疗效与三环类药物相当，而副作用明显的小于三环类药物。近年来这类药物发展迅速，目前已达30多种，主要应用的有氟西汀(Fluoxetine)、帕罗西汀(Paroxetine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、舍曲林(Sertraline)及西酞普兰(Citalopram)，曲唑酮(Trazodone)。 （3） 可逆性单胺氧化酶抑制剂(MAOI)单胺氧化酶是单胺类递质
13、（去甲肾上腺，肾上腺素，多巴胺，5-羟色胺）和酪胺的重要灭活酶，单胺氧化酶抑制剂(Monoamine Oxidase Inhibitors)的作用在于抑制单胺类递质去甲肾上腺素，5-羟色胺等的代谢失活而达到抗抑郁的目的。单胺氧化酶抑制剂是50年代初期最早发现的抗抑郁药，当时被广泛应用，有一定的疗效，为选择性和不可逆的MAOI，由于有严重的毒副反应，可以引起肝脏损坏和高血压危象，很快被三环类抗抑郁药(Tricyclic Antidepressant, TCA)所取代。1984年研制了可逆性的和选择性的新一代的MAOI，以吗氯贝胺(Moclobemide)和托洛沙酮(Toloxatone)为代表药
14、物，能选择抑制单胺氧化酶A，提高中枢神经系统内神经递质NE和5-羟基色胺的水平，起到抗抑郁的作用。它的特点是：1对mao-a选择性高，对另一种同功酶mao-b选择性小，故仍可降解食物中的酷胺，从而减少高血压危象风险。2对mao-a抑制作用具有可逆性，仅8-10小时即可恢复酶的活性，而老的半日胺氧化酶抑制剂抑制时间长达2周之久，因而也降低了与食物相互作用的危险。 （4） 非典型的抗抑郁药(Atypical Antidepressants)安非他酮(Amfebutamone)属氨基酮类，是多巴胺(DA)递质的选择性抑制剂，通过抑制DA的再摄取而达到抗抑郁的效果。奈法唑酮(Nefazodone)为苯
15、基哌嗪衍生物，为5-HT2受体拮抗型抗抑郁药，对5-HT具有双重作用，既像 5-羟色胺重摄取抑制剂那样抑制5-HT的再摄取，又阻断突触后的5-HT受体，具有抗抑郁和抗焦虑的双重作用。瑞安西汀为选择性NE再摄取抑制剂(NARIs)抗抑郁药，可选择性抑制NE再摄取，而不抑制5- HT和DA摄取，对MAO-A无抑制作用，对-肾上腺素接受体、毒蕈碱型胆碱接受体的亲和力极低。米氮平(Mirtazapine，MZ)为NE及特异性5-HT能抗抑郁药(NSSA)，MZ具有独特的药理学特性，对突触前膜-接受体、突触后膜5-HT2接受体、5-HT3接受体和组织胺H 1-接受体均有拮抗作用，可使横跨突触的5-HT和
16、NE的神经传递功能增强。 3. 5-HT与抗抑郁药（1）5-HT与抑郁症6,7自1988年美国礼来公司研制的氟西汀进入临床开始，一类新型的抗抑郁药陆续问世。这类药物是根据5-HT学说进行研制的，被称为选择性5-HT再摄取抑制剂。成为抗抑郁药物发展的一个新的里程碑。在许多国家SSRIs药物已成为治疗抑郁症的首选药物。由于SSRIs选择性作用于突触前膜5-HT受体，抑制5-HT在摄取，使突触间隙5-HT增加，发挥抗抑郁作用，对组胺受体，乙酰胆碱受体影响小，对NE在摄取阻滞很弱，且不阻断钠通道，故不良反应比TCAs显著减少，安全性高，即使过量也无致死危险，这对于有服药自杀危险的抑郁症病人具有特别重要的意义。SSRIs的共同之处在于：1) 疗效好，SSRIs与TCAs疗效相似。对重性抑郁症疗效达到70%-75
