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1、第一章 概述1简述体内药物分析的意义、对象及特点意义：为新药研究提供依据1） 能定量说明药浓与药物作用机理及药物效应的关系，这为药理学及生物药剂学的相关研 究提供了实验基础，进而为药学的处方筛选，工艺设计和保证制剂质量提供了可靠依据2）能阐明药物结构、剂型、工艺等因素与药浓与毒副作用3）为前体药物设计提供信息4）进行临床药物监测，制订合理的给药方案和剂量提供科学依据。对象：原型药物，代谢物及内源成分特点：1）样品中药物浓度低，并且波动范围大，可供测定的样品量一般较少且不易重新获得2）药物的化学结构与存在状态有变化3）样品内存在的干扰成分多，测定前一般需经过预处理4）在保证具有一定准确度的前提下
2、，要求分析方法简便、快速，尤其是血药浓度监测结果 应尽快送临床供用药监护或中毒解救5）要有基本的仪器设备，如样品冷贮、萃取、浓集等必需设备，以及需配备灵敏度较高的 分析仪器等的异分析目的分析方法及样品性质等方面，比较体内药物分析与普通药物分析分析目的分析方法样品性质体内药物分析为新药研发提 供依据，进行临 床用药监护或 中毒解救应当用灵敏度较咼 的分析方法，且简 便快捷样品中的药物浓度很低，且呈动 态变化，波动范围常达二个数量 级以上普通药物分析检验药品质量 是否符合标准一般常规方法即可样品中的药物浓度较咼，通常在 已知的范围内3为什么说药物的药理作用强度与血药浓度的关系比剂量的关系更为密切？
3、因为药物从进入体内后至产生一定血药浓度，其间要经历吸收、分布、代谢和排泄等速度过程，引起最终的血药浓度发生变化。已经有研究发现，相同的血药浓度对不同种属的动物可以产生极为相近的药理反应，有些药物虽然有效剂量种性间差异很大，但其有效血药浓度却很相近。4什么是“有效血药浓度”？有效血药浓度的范围如何确定？血药浓度应控制在一定范围内，该范围称为有效血药浓度（或称治疗药浓）。下限为最低有效浓度（MEC）,上限为毒性浓度（TC）5进行治疗药物监测（TDM）有何意义？哪些情况需要进行血药浓度监测？治疗药物监测是指通过个体病人的血药浓度监测来指导合理用药，制定科学的治疗方案， 可 以实现给药方案个体化，科学
4、化，使血药深度维持在安全有效的水平。以下情况需要TDM :1） 药物有效血药浓度范围较窄，血药浓度稍高则出现毒副作用，稍低则无疗效，如地高辛,奎尼丁等2）药物剂量小，毒性大，如地高辛，利多卡因3）药物体内过程个体差异大，不易估计给药后的血药浓度，并且难以通过剂量来控制，如 苯妥英4）某些疾病，如胃肠道疾病影响药物的吸收，肝脏疾病影响药物的代谢，肾脏疾病影响药物的排泄，故应用药物治疗时，有必要进行TDM。5）病人接受联合用药而有中毒风险时第二章体内药物存在的状态及其与分析的关系1简述药物的体内过程， 为什么在体内药物分析方法选择和样品处理等方面要充分考虑体内过程的影响？药物的体内过程主要有吸收、
5、分布、代谢和排泄。很多药物在体内经过代谢，生成一种或几种新的化合物一代谢物，药物和代谢物又能与生物大分子（蛋白质等）不同程度结合，如与受体、组织和血浆蛋白等结合。 因此，含药物的生物样品，并不等于药物同生物生物材料的 简单混合物，药物在样品中已发生了一些变化，包括药物与蛋白相结合和药物在体内发生代谢。因些在体内药物分析方法选择和样品处理等方面要充分考虑体内过程的影响。2 药物的血浆蛋白结合率与药效有何关系？影响药物蛋白结合率的因素有哪些？只有血中的流离药物浓度才与药物的药理作用强度直接相关，血浆蛋白结合率高的药物， 纵然有很高的血药浓度，但药理作用就不一定强。影响药物血浆蛋白结合率的主要因素有
6、：药物的化学结构，血浆蛋白含量高低，某些生理、病理因素，合并用药3为什么当前常用分析方法测得的血药浓度均为血药总浓度？将蛋白结合型药 物转变为流离型药物的主要方法有哪些？由于流离型药物与结合型药物在血中处于动态平衡状态，欲准确测定其中的游离部分药浓，而又不影响原有的平衡状态，通常是困难的，目前测定血药浓度的方法， 都是先使血中药物呈游离态后再作进一步测定。将蛋白结合型药物转变为流离型药物的主要方法：方法1：去蛋白处理：将蛋白质变性处理后，使与蛋白结合的药物游离出来，再离心分离，以除去蛋白方法2:有机溶剂萃取，由于药物与血浆蛋白的结合处于可逆平衡状态，因此可不必事先除去蛋白质，大多数药物即可在适
7、当pH下用有机溶剂直接萃取4简述药物代谢反应的过程及主要类型药物体内代谢反应可分为两相：第一相反应包括氧化、还原和水解，结果是药物分子上增加 了极性基团，水溶性增强。药物的活性发生改变（灭活、激活或作用类型改变）第二相反应即结合反应，是药物或经第一相反应后的代谢物与体内一些内源化合物相结合，生成的结合物极性进一步增大，有助于排泄主要类型有：氧化，还原，水解，乙酸化，结合5药物体内代谢与体内药物分析有何关系？1）与样品保存的关系：当生物样品如血液采集之后，血浆酯酶的可能继续水解样品中的酯 类药物，其他酶类（仍有活性者）可对样品中药物继续产生代谢反应，因此常需加入酶 抑制剂2）与分析方法选择的关系
8、：大部分药物的体内代谢反应，只是药物分子结构上某些基本的 改变，使代谢物与母体药物的化学结构十分相似，从而导致某些物理性质无大差异。测定生物样品中的药物和代谢物的含量，色谱法（如 HPLC、GC）可分离、分析是最恰当 选择3）与样品分离、提取的关系：药物经体内代谢后，生成的代谢物一般极性较大，水溶性增 强，因此将药物自生物样品中分离提取时，常利用它们之间极性和离解行为的差异，选 择适当的PH缓冲液和溶剂系统将其分离开。4）与检测组分选择扔关系：某些药物的代谢物具有与原药相似的药理活性，应列入监测对象第三章测定前样品的处理1测定前样品的预处理中，应看重考虑哪些问题？一、 待测组分的理化性质：1）
9、提取性质：如pKa,未电离分子的亲脂性，挥发性，稳定性， 蛋白结合率2）检测性质：光谱性质，官能团性质二、 待测组分的浓度高低：1）药浓度高：样品的制备难度小，可沉淀蛋白后直接测定，不 必浓集2）药浓度低：样品的制备难度大，不能直接测定，须采用提取分离与浓集技术三、体内药物分析的目的：1）临床中毒抢救：对样品的处理要求稍低，要求快速处理样品， 尽快得到分析结果 2）药物代谢研究对样品的制备要求高，要求将各种不同性质的代谢物分 离出来3）药物分布研究：对样品的制备要求较高，要求将不同组织中的药物提取分离出来四、生物样品制备与分析技术的关系：样品制备的纯度以及需要浓集和净化的程度与分析技术有关：1
10、）与所用分析方法是否专属，是否具有分离能力有关2）与所用方法的检测灵敏度有关3）与所用方法的检测系统对不纯样品带来污染的耐受程度有关2生物样品去蛋白和结合物水解有哪几类方法？简述各类方法的优点和局限性去蛋白处理：1直接沉淀蛋白法：1）加入水溶性有机溶剂如甲醇、乙腈等 2）加入酸性沉淀 剂如钨酸，高氯酸，三氯醋酸等 3）加入重金属盐类，如汞盐，铜盐等 4 ）加入中性盐类如 饱和硫酸铵，硫酸钠等2采用酶消化法3加入与水不相混溶的有机溶剂萃取结合物水解：酸水解，酶水解，溶剂解等各方法的优缺点：采用直接沉淀蛋白需注意：1）对生物样品的稀释将就使药浓降低2）残余蛋白会影响检测系统 3）水溶性杂质可能干扰
11、测定结合物水解应注意：1）水解后的溶液呈强酸性，要调节 2）如果酸水解后要萃取，也要调 节3）考虑药物的稳定性，如果药物不耐酸，不可进行酸解各方法还有些优缺点有点杂，在书 P26-27,每一条下都有描述，大家还是看书下哈个人 认为考的可能性也不大3在生物样品的采集与贮存过程中，影响药物稳定性的因素有哪些？各应采取哪 些措施保持样品中药浓稳定？影响药物稳定性的因素：1生物样品的性质：应低温贮存：长期贮存（日间）：冷冻贮存（-20度），短期贮存（日内）， 冷藏贮存（4度）2酶的活性：应终止酶的活性 ，如加入酶活性阻断剂，液氮冷冻，微波照射，匀浆及沉淀3防止药物氧化或光解：加入抗氧剂或稳定剂，或避光
12、贮存4贮存容器的选择：某些药物可被玻璃容器表面吸附，塑料中可能含有增塑剂的影响，避免 将药物反复解冻4如何采集与处理血样？在血药浓度测定中如何正确选择血样类型与采血方式？一、采血方式及其评价：1）动脉及心脏采集（仅适于动物）2）静脉采集（最常用方法） 3）毛细血管微量采集（用于高灵敏度方法，适合免疫方法）二血样的制备及类型：血清：血液凝固以后上层析出的黄色清液体，约占全血量的40%血浆：抗凝血的上层黄色液体，约点全血量的50%全血：抗凝血的全部，即血浆 +血细胞自然凝结24h离心：上层：血清（全血量的 40%，下层：血细胞（凝块，弃去） 血液t加抗凝剂（肝素钠全血t离心：上层：血浆（全血量的5
13、0%，下层：血细胞（凝块，弃去） 全血往往不能很好地反映药物的药理作用强度，一般不能作为作用部位的药浓的可靠指标 原因如下：由于存在血细胞内的药物暂时失去了药理作用，而全血药浓则是存在于血细胞内外药物的总浓度，因此全血药浓不能准确反映作用部位组织液的药浓有些药物（如阿的平等）主要集中于血细胞内，或某些生理病理因素导致白细胞增多，即会引起全血药浓增加，此时，测定的全血药浓仅能反映白细胞数量变化，不能反映作用部位的药浓 以下情况需测定全血药浓需测定平均分布于血细胞内外的药浓由于药物大量分布于血细胞内而使血浆（清）药浓较低，达不到仪器检测灵敏度时， 如氯噻酮在血球中的药浓是血浆药浓的 50100倍由
14、于 血浆药浓受外界影响较大时，如环孢菌素 A血浆浓度随T，t等外界影响5如何进行尿样、唾液样品、组织样品及毛发样品的预处理？简述上述各类样品 药浓测定的的一般应用范围一、尿样：正常尿液中含蛋白极低，可不经过预处理，采样后立即测定，注意防腐应用范围：药物排泄及药物代谢的研究药物剂量回收以及某些药物的生物等效性研究 药物代谢快慢型的测定，如乙酰化代谢和氧化代谢快，慢型测定等二、唾液：唾液含蛋白极少，唾液药浓与血浆中药浓相近应用范围：某些 s/p疋1且相对恒定药物的唾液 TDM（ STDM某些药物的药动学研究三、组织药浓测定：预处理方法：匀浆：有机溶剂萃取法酸水解或碱水解法直接沉淀 蛋白质法酶水解法
15、应用范围：可为药物的吸收、 分布、代谢、排泄等体内过程提供重要信息可为药物的靶 向性及毒性提供相关依据可为中毒死亡及刑侦破案提供相关依据四、毛发：预处理方法：1）直接提取法：A甲醇直接提取法 B酸水解C碱水解D酶水解2）有机破坏法：A湿法破坏（消化）：如电热消化器法，烘箱消化法B干法破坏（如高温电炉灰化法）C氧瓶燃烧法应用范围： 体内微量元素测定用药历史的估计 （临床与非法滥用药物的区分） 某些疾 思考题 41 LLE 中应如何选择最佳萃取条件？如何减少萃取过程中药物的损失？LLE 即液- 液萃取，是基于被测组分在不相混溶的两种溶液中溶解能力的差异进行分离 的。萃取条件的选择包含萃取溶剂的选择和水相pH的选择。对于萃取溶剂来说，要与水不相混溶，比重最好比水小；对待测组分应有较好的溶解性能，有较高的萃取回收率（一般 应50%;应满足萃取需要，极性尽可能小；溶剂的沸点适中，毒性小；溶剂的纯度 应符合要求。水相 pH的选择原则，一般应使药物主要以非电离的分子形式存在（形成便 于萃取的形式）
