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1、第八章细胞增殖和凋亡异常与疾病第一节教学大纲要求掌握细胞增殖、细胞凋亡的概念、细胞凋亡的生物学意义。熟悉细胞周期的调控。熟悉细胞凋亡的过程及细胞凋亡与坏死的差别。熟悉细胞凋亡的主要变化，细胞凋亡的调控。了解细胞周期调控异常与疾病，细胞凋亡与常见疾病或病理过程的关系。了解调控细胞周期与疾病的防治，细胞凋亡在疾病防治中的意义。第二节教学内容精要一、基本概念（一）细胞增殖 (cell proliferation)是指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信息传给子代，保持物种的延续性和数量增多。细胞增殖是通过细胞周期来实现的，细胞周期是多阶段和多因素参与的有序的调节过程。（二）细胞凋亡
2、由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞自杀过程称为细胞凋亡（ apoptosis),也称为程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD ) 。（三）细胞周期（ cell cycle）或称细胞增殖周期是指细胞从一次分裂结束到下一次分裂终了的过程或间隔时间。（四）周期性细胞也称连续分裂细胞。这些细胞按G1 S G2 M 四个阶段循环，连续运转。如表皮细胞和骨髓细胞等。（五） G0 期细胞也称休眠细胞。这些细胞可暂时脱离细胞周期，不进行增殖，需要适当的刺激方可重新进入细胞周期，如肝和肾细胞。（六） 终端分化细胞也称不分裂细胞。一般情况下这些细胞不可逆地脱离细胞周期、
3、丧失增殖能力，但具有一定生理功能，如神经细胞和心肌细胞。（七）凋亡小体 （ apoptosis body）是指细胞凋亡过程中由于细胞膜内陷将细胞自行分割成的多个大小不等的内含部分胞质、细胞器和破碎的细胞核成分并具有完整膜结构的不连续的小体。（八）凋亡蛋白酶（ caspase） 是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。凋亡蛋白酶全名是含半胱氨酸特异天冬氨酸蛋白酶。（九）分子警察（ molecular policeman ） 指野生型p53 基因编码的 p53 蛋白，该蛋白是一种DNA 结合蛋白，在细胞周期G1 期发挥检查点的作用，如发现有缺陷的DNA ，它就阻止细
4、胞进入细胞周期，并启动DNA 修复机制，如修复失败则启动细胞凋亡机制。p53蛋白的这一功能使那些遗传信息出错，有可能演变为恶性肿瘤的细胞被消灭在萌芽之中，因而被称为“分子警察”。（十）“梯”状条带（ ladder pattern band） 细胞凋亡时核酸内切酶在核小体连接区切开DNA ，由于 DNA 链上每隔 200bp 就有 1 个核小体，因此切断的DNA 为 180-200bp 或其整数倍的DNA 片段。这此片段在琼脂糖凝胶电泳中呈现出凋亡特征性的“梯”状条带。（十一） 凋亡相关基因， 细胞受到凋亡诱导因素的作用后，常伴有某些基因及相应的大分子1物质表达的变化，这些基因通过转导呈高表达而
5、诱导或阻止细胞凋亡。（十二）正选择，指未成熟的胸腺细胞即双阳性细胞（CD4+CD 8+ ），与胸腺上皮细胞膜上的MHC 分子相互作用而演变成CD 4-CD8+ 或 CD 4+CD 8-的单阳性细胞，即仅对非己抗原产生免疫反应的 T 细胞的过程。（十三）负选择，指在 T 细胞发育过程中，具有与自身抗原-MHC 抗原有高度亲合力的 TcR的双阳性细胞 （ CD 4+ CD8+）在自身抗原与胸腺上皮细胞膜上的MHC 分子共同作用下， 通过细胞凋亡而被克隆清除的现象。（十四）激活诱导的细胞凋亡，指细胞被激活后不但不发生增殖，反而发生凋亡的现象。例如 HIV 感染时被激活的 CD4+ 淋巴细胞的死亡。二
6、、重点和难点（一）细胞周期的调控在多细胞生物体内，各类细胞周期存在一个非常严密的调控系统，使各类细胞可依机体的需要进行增殖或处于静止状态。 细胞周期通过细胞内某些物质的合成、 降解或活化来控制，还受细胞内外的各种信号的种类强度和持续时间的影响。1、细胞周期自身调控 Cyclin CDK CDI 细胞周期检查点分别位于G1/S 和 G2/M 交界处。2、细胞外信号对细胞周期的调控细胞外信号包括细胞因子、激素、基质和营养等，可分为增殖和抑制信号。（二）细胞周期调控异常与疾病细胞周期的调控是细胞在对不同信号进行整合后依靠细胞内的级联反应完成的，其任一环节发生异常则可导致细胞增殖过度或缺陷， 同时也常
7、常伴有细胞分化异常。 本节主要讨论细胞增殖异常与疾病。1、 细胞增殖过度细胞增殖过度可致疾病如肿瘤、 肝肺肾纤维化、前列腺肥大、 原发性血小板增多症、家族性红细胞增多症、类风湿性关节炎、银屑病、肾小球间质性病变、动脉粥样硬化等，研究最深入的是肿瘤。 Cyclin 的异常 肿瘤的发生与 cyclin （主要是 cyclinD 、 cyclinE ）过量表达有关。机制为：基因扩增；染色体倒位；染色体易位；其他。 CDK 的增多 肿瘤细胞中常见 CDK4 和 CDK6 的过表达。 CDI 表达不足和突变 Ink4 失活； Kip 含量减少。 检查点功能障碍在 G1/S 处， P53 作为一个DNA
8、损伤检查点分子，能保证细胞在DNA 损伤后，停顿于G1 期，以使在DNA 复制前有充分的时间对损伤进行修复。许多肿瘤的发生与P53 突变有关。DNA 双链断裂还可在G2/M 转变期激活DNA 损伤检查点， 阻止细胞进入有丝分裂，以增加修复时间和诱导修复基因转录，完成DNA 断裂损伤的修复。如果失去G2/M 检查点的阻滞作用，就会引起染色体端粒附近DNA 序列丢失以及染色体的重排和基因扩增。2、细胞增殖缺陷增殖缺陷可导致许多疾病， 如糖尿病肾病、 神经退行性疾病 （阿尔茨海默病和帕金森病）和再生障碍性贫血。（三）细胞凋亡的调控21、凋亡信号(1)生理性凋亡信号某些激素和细胞因子的直接作用：如糖皮
9、质激素、甲状腺素、TNF 、谷氨酸；某些激素和细胞因子的间接作用：睾丸酮对前列腺上皮细胞，促肾上腺皮质激素对肾上腺皮质细胞。(2)病理性凋亡信号一般能对细胞造成损伤的许多因素都可诱导凋亡，如生物及化学毒素、病毒感染、射线、应激和化疗药、营养因素的缺乏和过度。2、细胞凋亡信号的转导(1)死亡受体介导的凋亡通路死亡配体： TNF- 、 FasL 、 TWEAK 、 TRAIL结合死亡受体： Fas、 TNFR 、 DR3-5三聚化、活化三聚化的受体通过DD 募集衔接蛋白（TRADD 和/FADD ）衔接蛋白通过DED 与 procaspase8形成死亡诱导信号复合物活化Caspase8通过激活Bc
10、l-2 家族的促凋亡因子Bid线粒体介导的凋亡通路活化Caspase3、 6、 7细胞凋亡(2)线粒体介导的凋亡通路3、细胞凋亡的执行 Caspases内源性核酸内切酶其它4、细胞凋亡的基因调控细胞凋亡相关基因多达数十种，根据功能的不同可将其分为三类：抑制凋亡基因 （ EIB 、IAP 、 Bcl-2 ），促进凋亡基因（Fas、 Bax 、ICE 、p53），双向调控基因（c-myc 、 Bcl- x ）。3 Bcl-2 家族 Bcl-2 是 B 细胞淋巴瘤白血病 -2（B cell lymphoma/leukemia-2 ，Bcl-2 ）基因的缩写形式，它是第一个被确认有抑制凋亡作用的基因。
11、目前认为： Bcl-2 抗凋亡的主要机制是：直接的抗氧化；抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质，如细胞色素C，凋亡诱导因子（AIF ）；抑制促凋亡性调节蛋白BaX 、Bak 的细胞毒作用；抑制凋亡蛋白酶（caspases）的激活；维持细胞钙稳态。 P53 野生型 p53 基因具有诱导细胞凋亡的功能，当该基因发生突变后反而可抑制细胞凋亡。其它 c-myc ， Bcl-x, c-myc 是一种癌基因，它能诱导细胞增殖，也能诱导细胞凋亡，具有双向调节作用。它们的作用取决于细胞接受何种信号以及细胞所处的生长环境。Bcl- x基因可翻译出两种蛋白Bcl- xL 和 Bcl- xS ，前者抑制细胞凋亡，后者促进细
12、胞凋亡。5、吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬吞噬细胞凝集素(Lectin) 的作用血小板反应蛋白(TSP) 介导吞噬磷脂酰丝氨酸受体的作用(四 ) 细胞凋亡生物学效应上的两面性与坏死相比， 细胞凋亡是一种新发现的死亡形式，谈到细胞死亡常因坏死多年来形成的有弊无益的定论而使人们对细胞凋亡也产生一种错觉，认为细胞凋亡同样也是有弊无益。坏死是公认的一种病理性过程，细胞在各种强烈的致病因素的作用下，出现细胞全面溶解破坏引起器官、组织的损毁、功能障碍。但根据大量研究资料表明：细胞凋亡并不象坏死一样，只是单一的病理性效应，细胞凋亡还有重要的生理意义，因此，细胞凋亡的生物效应具有两面性：1、细胞凋亡的生理学意
13、义确保正常发育、生长：机体的发育、生长过程并不仅仅与细胞的增殖与分化有关，凋亡在器官、 组织的形成、 成熟过程中也发挥了重要的作用。它可以清除多余的、失去功能价值的细胞。例如：人胚胎肢芽发育过程中指（趾）间组织通过细胞凋亡机制而被逐渐消除，形成指（趾）间隙。维持内环境稳态：受损、突变或衰老的细胞如果存留体内就可能干扰机体功能，甚至演变为多种疾病（如肿瘤）。为了维持内环境的稳定，机体必须及时将这些细胞清除，清除这些细胞的主要方式就是凋亡。例如：机体通过细胞凋亡机制清除了针对自身抗原的T 淋巴细胞，维持了免疫系统功能的稳定。为了维持良好的功能状态，皮肤、黏膜上皮需要不断更新， 这个过程不仅仅是新生细胞的增殖，也包含了衰老细胞的凋亡。子宫内膜在周期性的增生之后由于激素撤退而发生凋亡、脱落；受损不能修复的细胞或发生癌前病变的细胞通过凋亡而被清除。通过细胞凋亡被机体清除的细胞数量是相当可观的，每秒钟可达数百万个。积极的防御功能：细胞凋亡参与了机体的防御反应，例如当机体受到病
