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1、胃食管反流疾病医疗处理的最新进展Vivien E. James 药学博士, 南卡利莱纳医科大学胃肠和肝病分科顾问Donald O. Castell 医学博士, 南卡利莱纳医科大学胃肠和肝病科, 食管疾病主任，医学教授胃食管反流疾病是一笼统的术语，包括了由于胃内容物反流到食管所引起的所有综合症和客观表现。一方面，这种疾病的理想的治疗会停止引起这种症状和食管内皮损伤（食管炎）的异常反流量。另一方面，大量的证据显示胃食管反流疾病通常可以通过抑制胃酸得到控制。胃食管反流疾病的药物治疗围绕着这2个关注点：可以减少或控制反流的药物和减少胃酸的药物。表1展现的是胃食管反流疾病药物治疗的概况。抗酸剂抗酸剂通常
2、用于轻到中度的胃食管反流疾病症状的病人。抗酸剂的中和酸的效力的增加降低食管下端括约肌压力，并且如果胃内酸碱度的值维持在4以上，抗酸剂还降低胃蛋白酶元转化为胃蛋白酶。不幸的是，抗酸剂的作用时间很短（图1），需要全天频繁给药。另外在睡觉前服抗酸剂，酸的抑制作用不能维持一整夜。抗酸剂中的中和化合物是碳酸氢钠，碳酸钙，铝盐和镁盐。在药店不用处方可以买到多种混合的抗酸剂，它们的功效不同，全身性并发症不同，胃肠副作用不同，以及药物的相互作用也不同。由于抗酸剂的局限性，病人常需要更积极的药物治疗，如表1所示。虽然抗酸剂作为单一治疗作用有限，但是可以用作接受其它治疗的胃食管反流疾病患者增强症状缓解的辅助治疗。
3、藻盶酸被美国食品药物管理局批准作为康反流制剂的唯一药物是Gaviscon（GlaxoSmithKline），它含有的活性成分是藻盶酸，铝，碳酸氢钠和镁。大量的研究显示藻盶酸在和胃酸接触是在围墙的表面形成泡沫屏障并且抑制反流。这种化合物在白天似乎更有效，与夜间相比，病人在白天更多处于直立体位。虽然含藻盶酸的化合物（特别是结合了抗酸剂）已经显示了可以缓解胃食管反流疾病的症状，但是没有研究显示它们有愈合粘膜损伤的功效。动力（Promotility）剂人们对于开放可能有效降低引起食管下端括约肌紊乱的以及随后发生的酸反流的（胃的）异常运动的制剂的可能性很有热情。可能会得到这样的简短总结，即动力制剂遭到效
4、力和副作用发生频率的质疑。许多研究着重于发现增加食管下端括约肌静止压力或有效改善食管体蠕动排空功能的药物。时至今日，几乎没有证据显示任何药物能以减少反流的方式来获得这两个目的中的一个。有兴趣的是，产生这些效力最佳的候选制剂会是简单的毒蕈碱胆碱能制剂，比如甲氨酰甲基胆碱。这种制剂的足够剂量-25到50毫克，每天4次-就会升高食管下端括约肌压力，并且增加食管体的蠕动幅度。但是甲氨酰甲基胆碱实际控制反流的能力尚有疑问，虽然一个安慰剂-对照研究在患有烧心的病人身上呈现阳性结果。控制反流的主要困难和大多数由自发性食管下端括约肌松弛，所谓一过性食管下端括约肌松弛有关。无论食管下端括约肌静止时的张力如何，食
5、管下端括约肌的反射性松弛会使反流发生。一过性食管下端括约肌松弛主要发生在餐后，由胃内因素如食物潴留和进餐中的脂肪所诱发。因而，动力制剂最近的概念已经着重于可能增强胃排空或抑制一过性食管下端括约肌松弛的制剂。如表1所示，目前可以得到的（包括在加拿大）的动力制剂是domperidone（Motilium，Jansen），未经正式批准使用；红霉素，灭吐灵和tegaserod（Zelnorm，Novatis）。Baclofen在“动力”药物名下融入的概念累及到有可能抑制一过性食管下端括约肌松弛的药物。目前，很多的注意力直接落在中枢作用的伽玛氨基丁酸拮抗剂baclofen。这个化合物无已经显示出降低一过
6、性食管下端括约肌松弛及其有关的反流现象。Baclofen刺激伽玛氨基丁酸在中枢神经系统调剂脑-胃反射的受体，然后减弱餐后食管下端括约肌松弛 。近来的报告已经证实了baclofen减弱酸和非酸性物质反流的能力。目前的研究正在探索baclofen5-20毫克的剂量在抑制餐后反流的效力。酸抑制治疗 酸在产生症状继发于胃食管反流疾病的组织学改变的关键作用令人们猜想多年。随着有效控制胃酸药物的发展，这个猜想已经得到证实。组织胺2型受体拮抗剂在1970年代组织胺2型受体开创了胃食管反流疾病治疗新纪元的开始。大多数病人的症状第一次被这种药物很好的控制住了。但是很快就发现这种药物控制胃内酸度的作用持续时间有限
7、，并且一些病人在长期服用后产生耐药性。但是组织胺2型受体拮抗剂-西咪替丁，法莫替丁，尼扎替丁和瑞尼替丁在不复杂的胃食管反流疾病的病人治疗中，特别是那些需要“紧急治疗”的急性症状仍保留其作用。当组织胺2型受体频繁给药时药效最大。一个常被忽略临床重点是有持久症状的病人可以得到足够的治疗，一种制剂每天4次-三餐前和睡时服。组织胺2型受体拮抗剂在睡眠时服用一次控制夜间酸性大量分泌（见下节）作为辅助质子泵抑制剂治疗时也有效。很明显，组织胺2型受体拮抗剂使用非常安全，副作用很少，只有偶发疹子或发热。表1. 胃食管反流疾病/腐蚀性食管炎医学治疗概观分类俗名商品名给药方法备注抗酸药铝铝-镁碳酸钙镁碳酸氢钠各种
8、各样给药途径因产品而异作用时间短可能干扰许多药物的吸收藻盶酸碳酸氢钠+铝+镁Gaviscon2-4片（最大剂量每天16片）病人躺着时效力低有抗反流效应动力制剂甲氨基甲酰胆碱各种各样25-50毫克每天3-4次足够的剂量可以升高食管下端括约肌压力 控制反流的能力尚有疑问DomperidoneMotilium10-20毫克每天3-4次不是食品药物管理局批准用于胃食管反流疾病的药物在加拿大可买到红霉素各种各样250毫克每天3-4次不是食品药物管理局批准用于胃食管反流疾病的药物数据尚在初级阶段，限于儿科病人灭吐灵Reglan，多种10-15毫克（基础量）每天4次饭前30分钟服用30%的病人有副作用，包括
9、嗜睡TegaserodZelnorm2-6毫克每天2-3次（在胃食管反流疾病研究中每晚1-4毫克）不是食品药物管理局批准用于胃食管反流疾病的药物降低餐后食管对酸的接触动力制剂：一过性食管下端括约肌松弛抑制剂BaclofenLioresal：多种饭前5-20毫克不是食品药物管理局批准用于胃食管反流疾病的药物酸性和非酸性反流都有减少的报告可能引起嗜睡从低剂量开始酸抑制治疗：组织胺2受体抑制剂西咪替叮Tagamet; 多种200毫克每日2次，非处方药；400毫克每日4次可用于轻度胃食管反流疾病的治疗腐蚀性食管炎的愈合需要大剂量法莫替丁Pepcid；多种10毫克每日2次，非处方药；20-40毫克每日2
10、次尼扎替丁Axid；多种75毫克每日2次，非处方药；150毫克每日2次瑞尼替丁Zantac；多种75毫克每日2次，非处方药；150毫克每日2-4次酸抑制治疗：离子泵抑制剂宜寿嘧波雷唑Nexium每晚20-40毫克用于大多数胃食管反流疾病患者的治疗在2004年6月食品药物管理局批准了第一个立即释放的口服形式的欧米波雷唑兰寿波雷唑Prevacid每晚15-30毫克欧米波雷唑Prilosec，Zegerid；多种每晚20毫克潘透波雷唑Protonic每晚40毫克瑞壁波雷唑Aciphex每晚20毫克根据参考文献1-5离子泵抑制剂1989年第一个离子泵抑制剂欧米波雷唑（omeprazole）问世，扩宽了
11、对胃食管反流疾病的胃酸进行真正有效的控制。从那以后，食品药物管理局又批准了一些其它的离子泵抑制剂，包括兰寿波雷唑（lansoprazole)，潘透波雷唑（pantopra-zole）和瑞壁波雷唑（rabeprazole）。另外，还有从欧米波雷唑5聚-异构体优化合成中发展出来的宜寿嘧波雷唑（esomeprazole），这个异构体表现出强大的合离子泵结合的能力。宜寿嘧波雷唑是第一个离子泵抑制剂家族中表现出在食管炎愈合过程中优于欧米波雷唑的药物。愈合率几乎达到100%，症状完全缓解率高达75%到80%，很明显酸是这个疾病的关键并且药物治疗对广大患者有效。抑制离子泵有效的抑制了壁细胞的胃酸分泌和提供了
12、比组织胺2受体拮抗进持续长久的胃内酸度控制（图1）。可能如所预期的那样，离子泵抑制剂带来的优良酸度控制使胃食管反流疾病的患者的症状大大减轻并愈合。最初的关于安全性的担忧去除了所以，如同组织胺2受体拮抗剂一类的前驱制剂，离子泵抑制剂通常被认为是目前使用的最持久和最安全的药物。副作用一般轻微，包括头痛，腹痛和腹泻。由于离子泵抑制剂对胃食管反流疾病的疗效较高所以通常在怀疑病人患有胃食管反流疾病时作为试验性治疗的诊断方法。（图2）。图1标准剂量的抗酸剂，组织胺2受体拮抗剂和离子泵抑制剂的胃内酸碱度效应的平均曲线（略）图2可疑胃食管反流疾病患者的诊断逻辑显示使用多通道腔内阻抗技术结合酸碱度监控识别反流类
13、型及其与政治的关系可能的胃食管反流症状 成功（证实诊断） 离子泵抑制剂试验治疗 症状持续存在当病人接受治疗时进行移动监控有症状的酸性胃食管反流（食管和胃；多通道腔内阻抗技术 /酸碱度相结合最宜）五症状的酸性胃食管反流 无胃食管反流关于离子泵抑制剂使用的一些特别情况需要了解以获得最大疗效： 在饭前服用离子泵抑制剂最有效。这包着在壁细胞的离子泵活动时血液中存在药物的活性。 离子泵抑制剂控制胃酸的水平因病人而异，相差很大。另外同一个病人对不同离子泵抑制剂的反应也不同。 胃酸在夜间的恢复（夜间胃酸高峰）在所以离子泵抑制剂药物中都很常见，虽然esomeprazole发生这种情况的可能性要低于其它离子泵抑
14、制剂药物。欧米波雷唑的即刻释放已经显示在睡前服一次产生效果明显的夜间酸度控制。这些观察结果导致了“离子泵抑制剂使用原理”的发展。（表2）。表2离子泵抑制剂使用原则问题注释服用时间早饭前15-30分钟给药每天2次时，早饭和晚饭前给药，睡前不要给药病人无反应考虑换另一种离子泵抑制剂病人反应个体差异宜寿嘧波雷唑显示出比其它离子泵有较好的控制酸，愈合和症状缓解夜间酸高峰仅在睡前加服组织胺2受体抑制剂可能有效考虑必要时给与组织胺2受体抑制剂以减小耐药性的可能非酸性反流具有产生最大的控制胃酸潜能的药物的发展已经揭开了一个重要的新的临床概念：非酸性反流引起的症状。尽管离子泵抑制剂在抑制胃酸方面有效，但是许多病人（多于30%）在服了这些药物之后仍有持续的症状存在，一些病例甚至在每日治疗机总量增加到2倍依然如此。这些病人的情况在今天的胃肠学实践中提出了一个重要的诊断难题。持续的症状可能有3个可能的原因，每一个都有不同的结果，如表3所示。表3尽管在进行离子泵抑制剂治疗，症状持续存在的可能病因学症状原因处理持续返酸调整酸抑制药物非酸性反流控制反流（比如手术，内窥镜，藻盶酸）无反流寻找其它诊断多通道腔内阻抗最近被食品药物管理局批准的一项令人鼓舞的新技术是多通道腔内阻抗。在这项技术中，食管内电流变化的测量被用来精确的限定胃酸反流进入食管。通过探测交流电阻力（比如电阻）在一系列相邻各点的变化，多
