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1、cancercell杂志CD19和CD1d双重靶向增强CAR19-iNKT细胞的抗淋巴瘤活性展开全文Cancercell杂志CD19和CD1d双重靶向增强CAR19-iNKT细胞的抗淋巴瘤活性伦敦帝国理工学院医学系血液学中心亮点：v在增殖能力及对CD19+CD1d+靶的杀伤作用方面，CAR19-iNKT高于CAR19-T细胞vaGalCer和ATRA增强CAR19-iNKT细胞的反应性，延长CAR19-iNKT细胞治疗后小鼠的存活和脑淋巴瘤的根除Rotolo等人证明，抗CD19基因工程（CAR-19）的cd1d限制性NKT细胞（iNKT）比CAR19-T细胞治疗cd1d阳性的淋巴瘤（包括脑淋巴
2、瘤）更有效。去抑制CD1d分子进一步增强CAR19-iNKT的抗肿瘤效应。基CAR19-T细胞免疫治疗引起的CD19+B细胞淋巴瘤的临床缓解往往是短暂的。我们测试了CAR19基因工程化的CD1d限制性自然杀伤iNKT细胞是否能增强抗淋巴瘤活性。在体内外，依赖于CD1d和CAR19-CD19的相互作用激活的CAR19-iNKT细胞比依赖于CD1d的CAR19-T细胞更有效地抑制CD1d+的淋巴瘤。CAR19-iNKT细胞在体内更快的产生抗淋巴细胞活性，并且清除脑淋巴瘤的能力增强，提高了小鼠无肿瘤生存期和总体生存率。结果进一步增强了CAR19-iNKT细胞对CD19+B淋巴瘤细胞的毒性，因此，iN
3、KT细胞是一个高效的基于CAR的免疫治疗淋巴瘤的一种有潜力的技术，在其他可能表达CD1d分子的癌症方面也具有一定的研究价值。不变性自然杀伤T（iNKT）细胞是一种罕见但功能强大的免疫调节和效应T细胞，具有重要的抗肿瘤作用。我们和其他人已经证明了供者的iNKT细胞在异基因干细胞移植的背景下对实验性和临床性aGVHD的保护能力。我们以前也发现CD19和CD1d在许多细胞淋巴瘤亚型中共同表达，包括不可治愈边缘区淋巴瘤（MZL）和套细胞淋巴瘤（MCL）Kotsianidis等人，2011），而在B细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL），最常见的血液学恶性肿瘤，CD1d表达低于正常B细胞或缺失。重要的是，可以
4、确定iNKT细胞中CD4-的细胞，与CD4+细胞相比，iNKT细胞具有更极化的Th1细胞因子谱并表达更高水平的细胞毒性颗粒。事实上，我们发现静息的CD4-CAR19iNKT细胞表达显着更高水平的穿孔素和颗粒酶B，并且在活化后，比CD4+亚群分泌更多的颗粒酶B和干扰素-y（IFN-Y但更少的IL-4。与CAR19-T细胞相比，CAR19iNKT细胞表达更高比例的IFN-y,穿孔素和颗粒酶三种分子，比例上有着显著的差异（40%对<5%,p<0.01）。值得注意的是，虽然>20%的CAR19-T细胞不分泌上述三种分子，但CAR19-iNKT细胞的相应比例<3%。此外，在8小时
5、的激活期间，CAR19iNKT细胞比CAR19-T细胞分泌更高水平的Th1/2细胞因子。实际上，效应细胞与靶细胞（E/T）比例为1:1的CAR19iNKT细胞的细胞毒性和增殖活性与E/T比例为10:1的CAR19-T细胞的细胞毒性和增殖活性相似，表明功能等同性的CAR19iNKT细胞是CAR19-T细胞的10倍。CAR19-iNKT细胞平均扩增>3000倍，从2X105个纯化的iNKT细胞开始扩增，将产生超过5X108个CAR19-iNKT细胞。CAR19iNKT细胞根除颅内和复发性疾病，增强CAR19-iNKT细胞体内抗肿瘤活性的体内实验布局。荧光素酶表达的c1r-cd1d细胞经静脉注射转移至NSG小鼠。采用生物发光法监测肿瘤生长。在连续两次相隔至少72小时的bli扫描中，通过增加光子活性确认植入后，输注107个效应细胞（或同体积的PBS对照）。与CAR19-T细胞相比，CAR19-iNKT细胞在总生存期和无瘤生存期方面都有很大的提高。治疗前一天和治疗后3天的生物发光检测显示，CAR19-T细胞治疗后肿瘤基本维持原来的大小，而CAR19-iNKT细胞治疗后，肿瘤基本消失。
