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1、药物变态反应及其治疗前言药物变态反应是药源性疾病的重要组成部分，并且因其反应难于预测，有些反应严重还可致死，故在临床上有其重要性。学者们对其发病机制、临床表现及防治方法已进行了大量有成效的研究，使其形成了一个专门的学术领域。药物变态反应的发生机制 药物变态反应（或称药物过敏性反应）是药物作为变应原，在体内引发特异抗体或致敏淋巴细胞形成，使机体致敏后，当药物变应原再次进入体内与特异抗体相结合，从而引发变态反应。这种反应仅见于少数有易感性的人。它与药物固有的药理学作用所致的其它不良反应如过量反应、副作用、继发反应、药物间相互作用、不耐受及特异质等反应不同，它可发生于常用剂量，也可发生于很小剂量，并
2、可当再用时，即使是很小剂量也可使反应再发。变态反应是由免疫机制致成。皮肤的药物反应（药疹）多由于变态反应所致，但并非都由于变态反应，有些被疑为变态反应但还缺乏证实。 依据免疫学原理，一种物质可引发抗体形成，即有免疫原性；可与相应抗体发生特异性结合，即有反应原性。同时具有免疫原性和反应原性者，叫做全抗原或完全抗原。有些药物本身可作为完全抗原引起变态反应，包括破伤风抗毒素及用来治疗白喉、狂犬病、腊肠中毒、气性坏疽、毒蛇咬伤的异种血清制剂；白喉类毒素，破伤风类毒素及伤寒、百日咳、小儿麻痹、斑疹伤寒、狂犬病疫苗等；促肾上腺皮质激素、垂体后叶素、胰岛素等器官提取物；胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、纤维蛋白溶解酶
3、等酶类；还有肝素、右旋糖酐、疫苗中的添加剂以及动物器官提取物中的杂质等。 我们通常应用的药物，多属于分子量低于1000的小分子化合物，它们极少或无抗原性。小分子化学物质，其本身虽无抗原性，但当与蛋白质等大分子物质牢固结合后，形成大分子的结合抗原，就有了抗原性。这种小分子化学物质，叫做半抗原。例如二硝基氯苯，其分子量为203，它不能引起抗体形成，即无抗原性或免疫原性。但当它与大分子物质如蛋白质分子结合，形成二硝基氯苯蛋白质结合物时，便能引起抗体产生，即有了免疫原性。小分子简单化学物质二硝基氯苯能与这样的抗体发生特异性反应，说明它有反应原性。这种有反应原性而无免疫原性的简单化学物质，就叫做半抗原或
4、抗原决定基。 与半抗原相结合而使之具有抗原性的大分子物质叫载体分子。半抗原-蛋白质结合物称为结合抗原或复合抗原，它所引发的抗体，不但可与相应的半抗原发生特异性结合，有时也可与载体分子发生特异结合，产生致敏作用。研究发现：除有些药物本身就是半抗原外，许多药物在体内经过肝脏代谢所产生的有化学活性的代谢产物也是半抗原。另外，在用不同比例的半抗原与蛋白质结合的研究中还发现：在所形成的结合抗原上，半抗原分子的密度，可影响免疫应答能力，即药物或其代谢产物，越易与体内载体分子形成不可逆共价结合者，越易引发变态反应。一般而言，大多数药物不易形成上述的不可逆结合，只有化学活性较强的药物代谢产物，才可与体内的载体
5、分子形成这种结合。上述各点的综合，有助于解释为什么药物变态反应只发生于极少数人；反应为什么有时好发生于某些器官（代谢产物易于在此处积聚）；为什么某些药物易于致敏（易于形成有较高化学活性的代谢产物）以及为什么用原药进行皮试常不能测得阳性结果。 药物抗原或结合抗原，在体内可引发抗体形成。具有抗体功能的血清蛋白质称为免疫球蛋白,简称 Ig。在药物变态反应中常被涉及的抗体有IgE、IgG与IgM。抗体的每一个基本结构单位有两个抗体结合价（也叫抗原结合点），以此与抗原结合。抗原结合点由抗体分子的重链和轻链的可变部分组成，此可变部分的不同氨基酸分子的排列顺序不同，决定抗原结合点的特异性。每一抗体皆有其特异
6、性，它只能与相应的抗原特异结合。例如，由马血清引发的抗体只能与马血清蛋白相结合，但不能与其它动物血清蛋白相结合；由青霉素引发的抗体只能与青霉素分子相结合，但不能与磺胺或其它药物的分子相结合。 在药物变态反应中，不同个体对某一抗原所产生的抗体，其种类和数量都可不同。如青霉素变态反应在有的个体表现为过敏性休克，在另外的个体表现为药疹或血液学病变，就是不同个体对同一抗原产生不同抗体的例证。有时同一个体在不同时期，对同一抗原所产生的抗体在种类和数量上也可不同。另外，有的个体对某一抗原可无抗体产生，而产生致敏淋巴细胞。 抗体产生的个体差异有助于解释同一药物在不同个体引发不同变态反应表现，不同药物可引发同
7、一类型的表现，同一个体在不同时期对同一药物可有不同表现等复杂情况。 综合上述过程，对药物的变态反应发生的过程，归纳如下：（1）药物或其代谢产物与体内的载体分子如蛋白质分子等，形成不可逆的共价结合，成为结合抗原。（2）结合抗原在体内引发抗体或致敏淋巴细胞形成，或二者兼而有之。（3）当再次用药（抗原再暴露）时，药物半抗原与相应抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合，导致变态反应发生。在这个过程中有时需有补体参加。药物变态反应的反应类型 在变态反应发生过程中，由于抗原或半抗原的性质、进入体内的途径、作用部位、以及机体的反应性不同，引起不同的组织改变和临床症状。Gell与Coombs氏结合实验与临床两方面的
8、事实，把各种变态反应分为四个类型。这是目前已被广泛接受的分类，它也适用于药物变态反应，现简述如下：1型即发型反应 本型又称为过敏症型反应，好发于有过敏性体质的人，参与反应的抗体为IgE。易感性个体的B淋巴细胞在接受某种抗原刺激后，逐渐增生转化为浆细胞，分泌IgE抗体。IgE抗体具有亲同种细胞性，当IgE过多时就吸附并固定在皮肤、鼻、咽、声带及支气管黏膜组织的肥大细胞表面和血液中嗜碱性白细胞的表面，此时机体即被致敏。自抗原进入体内到IgE固定于靶细胞表面所需的时间，就是临床上的潜伏期。在潜伏期内虽接触抗原但不发病。一旦已被致敏，如再次接触该抗原，则抗原抗体结合后会激活细胞内酶，导致靶细胞脱颗粒，
9、释放组织胺、五羟色胺、缓慢反应物质（SRAS）等药理活性物质。同时，血浆激肽形成酶使血浆蛋白形成血浆激肽。这些药理活性物质对靶组织的作用，可综合为以下几种：（1）毛细血管扩张；（2）毛细血管通透性增加；（3）平滑肌痉挛；（4）腺体分泌增加；（5）血压下降；（6）多形核白细胞从血管迁移并集聚于组织内；（7）嗜酸性白细胞集聚。 上述作用的结果，产生一系列临床症状。因抗原进入体内的途径不同、反应发生的部位不同，而有不同表现。常见临床反应包括：（1）过敏性休克（2）荨麻疹：可作为全身性症状之一出现，亦可单独出现。应注意不是所有的荨麻疹都属于速发型变态反应，有的可能属于假变态反应性或属于免疫复合物型（血
10、清病性）反应，外伤和寒冷也可促使药理活性物质释放，引起荨麻疹。（3）血管性水肿（4）喉头水肿（5）非皮肤反应：过敏性鼻炎、哮喘等。2型细胞毒型反应 本型反应是指抗体与细胞表面抗原或固定在细胞表面的抗原或半抗原相结合，在有补体或某些单核细胞存在时而引起的病理性损伤。司眠脲引发的紫癜是典型的型反应，也是药物引发紫癜的确切例证。司眠脲(药物)进入体内分布于血液中，附着于血小板上形成药物与血小板的结合物，此结合物有抗原性(单纯的药物半抗原无抗原性)。B细胞受到此种结合物的刺激后，转化为浆细胞并产生IgG与IgM抗体。当再次使用该药时，此结合物与IgG、IgM相结合，在补体参与下使血小板溶解，或通过血清
11、的调理作用促使吞噬细胞吞噬此种结合物，导致血小板减少。相似的机制也可导致溶血性贫血与白细胞减少。有些药物引起的皮肤反应药疹,也可能与本型机制有关。 常见临床反应包括：（1）紫癜（血小板减少所致者）（2）大疱性药疹（3）非皮肤反应如溶血性贫血、白细胞减少症及血小板减少症等。3型血管炎型反应 本型又名免疫复合物型。参与此型反应的抗体有IgG或IgM。抗原抗体相结合形成的免疫复合物有这样的特性：即当抗体显然多于抗原时，形成不溶性复合物，此复合物易被吞噬细胞清除；当抗原显然多于抗体时，形成可溶性复合物，此复合物不易被吞噬，不能从血液中被清除。 本型变态反应产生的过程是：可溶性免疫复合物随血液流动先沉积
12、于各器官的基底膜或血管壁激活补体吸引中性粒细胞集聚中性粒细胞吞噬复合物后释放溶酶体酶。其中组织蛋白酶消化基底膜，弹力纤维酶破坏血管弹力层，这些酶作用的结果导致血管及邻近组织的损害。此外，还可引起组织胺等物质的释放，使局部水肿和炎症现象加剧。 当不溶性复合物未被除尽而沉积于局部组织时，可引起局部组织损伤，导致坏死性血管炎，称为Arthus现象。因反复注射青霉素所形成的局部坏死，即属此种反应，但很少见。 导致此类反应的药物除异种血清外，青霉素类、磺胺类、对氨基水杨酸及其它许多药物全有可能。 常见临床反应包括：（1）血清病样综合征（2）变应性血管炎（3）系统性红斑性狼疮样综合征（4）非皮肤反应包括变
13、应性肾小球肾炎等。4型迟发型反应 此型也叫结核菌素型反应,是由细胞介导所产生, 无抗体参与。机体的T淋巴细胞与进入体内的抗原初次接触之后即开始分化、繁殖，最后形成免疫效应淋巴细胞致敏淋巴细胞，此时机体即被致敏。当再次接触该抗原时，致敏淋巴细胞即与抗原发生反应，释放一种或几种淋巴细胞介质，如巨噬细胞趋化因子、迁移抑制因子和激活因子、淋巴毒素、皮肤反应因子、干扰素及转移因子等。由于这些介质的作用，吞噬细胞在反应部位集聚，吞噬破坏抗原或含有抗原的靶细胞，于是产生以淋巴细胞和巨噬细胞浸润为主的炎症反应。皮肤反应因子则使血管通透性增加，导致组织水肿。 常见临床反应包括：（1）变应性接触性皮炎：由接触各种
14、外用药及其它简单化学物质引起；（2）湿疹型反应：药物内服或注射引起；（3）发疹型反应（4）斑丘疹型反应。 上述分型是免疫学的分型，多少带有人为的成分在内。临床上实际出现的变态反应往往不是仅限于某一型，常常包括两种类型以上的反应，例如：荨麻疹型反应可以单独出现，也可以作为血清病型反应的一个症状出现。许多由药物引起的剥脱性皮炎的病人，除可伴有肝、肾病变之外，还可有白细胞减少症。药物变态反应和一般的免疫应答一样，同样可引发Gell and Coomb分类中的各种反应。就某一反应而言，很可能涉及一个或一个以上的机制，但通常以一个为主。青霉素是一个典型的例子，它可以引发Gell and Coomb分类中
15、所有的各种反应，其所致的荨麻疹和过敏性休克属于型反应；大剂量青霉素所致的溶血性贫血属型反应；青霉素所致的血清病样综合征则属于型反应；局部外用青霉素所致的变应性接触性皮炎属型反应。假药物变态反应 药物变态反应，是药物或其代谢产物作为变应原，经过一定的潜伏期，在机体内引起抗体例如IgE形成，当抗原再暴露时，抗原与相应抗体相结合，引发即发型变态反应，表现为荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎，哮喘及过敏性休克等症状，这是真正的药物变态反应。与此相反，有些药物进入体内，不经过潜伏期，不经过致敏过程，无抗原与抗体的结合过程，迅速发生与即发型变态反应相同的临床表现。由于这种反应只发生于极少数接受治疗剂量药物的个
16、体，虽无免疫机制参与，但表现为典型的即发型变态反应症状，故称为假变态反应，也称为类过敏性反应。假药物变态反应的发生机制多为组织胺释放机制。能引发假药物变态反应的物质，在人体肥大细胞内引发非细胞毒性反应，使组织胺释放入细胞外液内，导致毛细血管后小静脉扩张、血管通透性增加、平滑肌收缩及黏液腺分泌增加。正常人在注射这种药物后，迅速发生包括荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎、哮喘及过敏性休克等症状，与注射组织胺后发生的反应无区别。药物中的组织胺释放剂有吗啡、可待因、度冷丁、士的宁、芪脒、多粘菌素B、硫胺、筒箭毒碱、阿托品、奎宁、毛果芸香碱等。此外，免疫球蛋白、输血、放射造影剂、非甾体抗炎药阿司匹林等都有此种作用。药物变态反应临床表现的多系统性 药物变态反应可致成多系统多器官的损害，它
