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1、最终灭菌注射剂GMP检查要点一、无菌药品综述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂，包括大容 量注射剂、小容量注射剂和其它无菌药品。注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶 液、乳状液或悬浮液及供临用前配制或稀释成溶液或悬浮液的粉末或浓 溶液的无菌制剂。注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶 液。注射剂的给药途径可分为静脉注射、脊椎腔注射、肌肉注射、皮下 注射和皮内注射等。为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还 通常添加其他物质，这些物质统称为“附加剂”。常用的附加剂增溶剂、 湿润剂或乳化剂、缓冲剂、混悬剂、稳定剂、抗氧剂、抑菌剂、止痛剂
2、等。为了确保用药安全，注射剂的质量必须符合要求，检查项目包括无 菌试验、细菌内毒素或热原试验、不溶性颗粒、可见异物、装量、装量 差异、理化指标等。注射剂按灭菌方式可分为最终灭菌注射剂和非最终灭菌注射剂，最 终灭菌注射剂通常具有一定耐热性，能通过热处理的方式去除制品中可 能存在的微生物。保证最终灭菌注射剂的无菌性的主要措施是在生产过 程中有效控制生物负荷，并对内包装完毕的制品进行最终灭菌。通常采 用湿热灭菌。最终灭菌的注射剂包括大容量注射剂、小容量注射剂等，其生产工 艺流程通常包括配制（浓配、稀配）、过滤、灌封、灭菌、目检、贴签 和外包装等工序。我国注射剂 GMP 认证检查的法律法规主要有： 中
3、华人民共和国药品管理法，自 2001 年 12 月 1 日起施行。中华人民共和国药品管理法实施条例，自 2002 年 9 月 15 日起 施行。药品注册管理办法，2007 年 10 月 1 日起施行。药品生产质量管理规范，自 1999 年 8 月 1 日起施行。药品生产质量管理规范 附录总则及无菌药品部分，自 1999 年 8 月 1 日起施行。药品GMP认证检查评定标准自2008年1月1日起实施。中华人民共和国药典， 2005 年版。参考文献：药品生产验证指南，国家医药管理局推行 GMP.GSP 委员会编， 1996 年 4 月第 1 版。药品生产质量管理规范实施指南缪德骅主编，化学工业出版
4、社， 2001 年 8 月第一版。药剂学，人民卫生出版社，奚念朱主编， 1994年 7月第三版。 Industrial Moist Heat Sterilization In Autoclaves ， Technical Monograph No.1,2002 Revision ， PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology.下面以某企业生产的重酒石酸间羟胺注射液为例，介绍对最终灭 菌的注射剂进行GMP检查的要点。二、重酒石酸间羟胺注射液产品及其生产工艺介绍 重酒石酸间羟胺注射液为小容量注射剂，最终灭菌的无菌产品，规 格为1ml：
5、10mg间羟胺（相当于重酒石酸间羟胺19mg）,贮藏要求为遮 光、密闭保存。工艺处方由原料药重酒石酸间羟胺、抗氧剂焦亚硫酸钠、 氯化钠组成，批量为100Kg。其生产工艺流程为：配制：在 10 万级洁净区的配制罐中先加入一定量的注射用水，冷 却至30C，通CO2使之饱和，再将准备好的氯化钠溶液，重酒石酸间羟2 胺溶液以及焦亚硫酸钠分别加入配制罐中，加入注射用水定量，搅拌 35 分钟。用 0.1N NaOH 或酒石酸调节 pH 值至 3.43.6，并控制含量在 98102%。粗滤：在100000级洁净区用0.45p m折叠式过滤芯过滤。终端过滤：在10000级洁净区用2个0.22p m折叠式过滤芯
6、进行终 端过滤。安瓿洗、烘及灌封：安瓿经清洗、灭菌符合要求方可灌封。正式灌 封前应检查装量、安瓿高度、残氧率以及灌封出的药液澄明度。灌封过 程中每隔半小时检查一次装量，装量应为1.10-1.12ml。在10000级洁 净区灌封，从配制开始到灌封开始的时间不得超过6 小时。灌封实际收 率在 91-100%。灭菌、检漏：灌封后的产品在10000 级放入双扉安瓿检漏灭菌釜进 行121C, 20分钟灭菌。灌封后的重酒石酸间羟胺注射液必须在4小时 内进灭菌釜灭菌。目检：按规定程序进行目检，安瓿泡头、瘪头、炭化等不合格品应 剔除并计数。贴标签、包装：按规定程序进行，目检安瓿外壁标签应齐整。重酒石酸间羟胺注
7、射液生产工艺流程图使用物料/设备生产步骤关键参数及质量控制点灭菌、检漏注意：从开始配制到灭菌结束需控制在24小时内完成。从配制开始到灌封开始的时间不超过6小 时，灌封拉丝后的重酒石酸间羟胺注射液必须在4小时内进灭菌釜灭菌。十万级三、管理要点及检查重点（以重酒石酸间羟胺为例）1、机构与人员a）主管生产和质量管理的企业负责人、生产管理和质量管理部门 负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量 管理经验，并履行其职责。b）企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。c）质量检验、生产、维修保养、清洁人员应定期进行卫生和微生 物学基础知识、洁净作业等方面的培训和考核，并
8、具有实际操作技能。2、厂房设施的管理要点及检查重点a）洁净区：我国药品生产质量管理规范（1998 年修订）对最终灭菌的无菌 药品生产厂房洁净度级别的要求是：浓配或采用密闭系统的稀配应在 100000 级洁净区内进行；稀配、滤过、小容量注射剂的灌封、直接接触药品的包装材料的最 终处理等操作应在 10000 级洁净区内进行；大容量注射剂的灌封应在100 级或 10000 级背景下的局部100 级区 内进行。物料、中间品应经过物流缓冲间或传递柜进、出洁净区。称量配 料间如产尘应与洁净走廊呈相对负压，必要时设捕尘设施。中国药典（2005 年版）规定： 微生物限度检查、无菌检查应在 100 级或 100
9、00 级背景下的局部 100 级区内进行，并与生产区分开。微生物限度检查与无菌检查用的实验室和空气净化系统最好彼此 分开，以尽可能减少对无菌检查的干扰。b）空气净化系统应能确保洁净区的洁净度级别、温湿度、压差等符合生产工艺要求 并经过验证。初效、中效过滤器应明确清洗/更换周期，高效过滤器应定期检测 其完整性，如有泄漏或阻塞应及时更换。空气净化系统应每天 24 小时运行，停用后再次运行应进行清洁、 消毒并经过再验证，符合要求的方可开始生产。c) 与产品直接接触的压缩空气、氮气、二氧化碳等辅助设施 这些气体因与产品直接接触，不得对产品带来污染。应对系统进行 验证。PQ测试项目包括洁净度级别、含水量
10、、含油量等。d) 注射用水(WFI)系统 以纯化水为原水，经多效蒸馏制得。制水系统应能提供足够量的符合质量要求的注射用水。注射用水制备和分配系统材质应无毒、耐腐蚀，设计和安装应避免 死角和盲管；储罐应密闭，并安装有经完整性检查合格的无菌级别的疏水性过滤 器，设有保温装置；管道通过卡箍连接，有一定的倾斜度，最地位出水，阀门用隔膜阀 而不是球阀；注射用水的储存应采用 80o C 以上保温或 65o C 以上保温循环，应 有温度控制和指示装置；设有必要的取样口包括注射用水储罐的入水口、总出水口和总回水 口，并便于取样；储罐、增压泵、管道可以排空便于清洁、消毒或灭菌。e) 纯蒸汽系统 纯蒸汽通常用于与
11、产品接触物品的灭菌及产品的最终灭菌，质量应符合要求，纯蒸汽系统应经过验证并定期监测。f) 实验动物房 应与其他区域严格分开，实验动物应符合国家有关规定。3、设备a) 配制系统称量用秤的精度应符合物料的称量要求，并定期校验，贴有合格标 志。配制罐体积应与生产批量相匹配，材质应符合要求，禁用铁类容器 或露铁搪瓷桶，配有搅拌、降温等装置，可定容。配制罐宜自带称量系 统或液位电极、或液位标尺，如采用玻璃液位管应能拆卸，以便清洗。因配制需要在低于30C、CO饱和的注射用水溶解原辅料，应有有2效的控温装置，CO输送管道终端应连有0.45 p m或精度更高的疏水性2过滤器。配有粗滤所需要的 0.45p m
12、过滤器。配有终端过滤所需要的2个0.22p m过滤器及过滤器完整性测试设 备。过滤器的安装应符合工艺要求，一个0.22p m的过滤器应可能接近 灌封机（欧盟无菌药品附录要求），与产品直接接触的过滤器材质应不 得吸附药液组分和释放异物（应有验证数据支持）。反复使用的过滤芯应灭菌干燥后保存，并规定有灭菌有效期和使用 次数。配制系统宜采用密闭系统，并配有自动清洗、消毒或灭菌装置。管 道通过卡箍连接，使用结束应能排空。b）洗、烘、灌封联动线洗瓶机：应安装在 100000 级洁净区。洗安瓿能力应能满足工艺需 要，洗净后安瓿的清洁度符合要求。隧道烘箱：应安装在 100000 级洁净区，分为预热、高温、冷却
13、三 个部分，应有温度记录装置，应有传送速度显示仪，温度控制仪与温度 记录装置应分开。传送带不得穿越十万级与万级区域，应分段。定期检测隧道烘箱内洁净度和风速，如：尘埃粒子、沉降菌等数据。 高效过滤器应定期或根据两端压差的变化情况进行更换，更换后应进行 检漏试验。灌封系统：应安装在10000 级洁净区，能有效控制装量，灌装过程 中药液无溅壁现象，安瓿封口完好。重酒石酸间羟胺灌装过程要充入氮 气防止产品被氧化，氮气质量应符合要求，充入氮气后安瓿内残氧量应 符合工艺要求。灌装头、灌装管道等灌装器具应按规定的程序清洁、消毒或灭菌。 控制与显示关键参数的仪表如：温度，传送速度应经过定期校验， 并贴有合格校
14、验标签。c）灭菌设备 用高压灭菌釜对产品进行湿热灭菌的方法包括冷空气重力置换法、 预真空法、脉冲真空法、蒸汽-空气和蒸汽-水-空气灭菌法、过热水浸 没灭菌法。企业应根据产品特性选择合适的灭菌设备，能满足产品的最终灭菌 和生产用器具的灭菌要求。灭菌设备应具灭菌温度、时间自动监测、记录装置，其能力应与生 产批量相适应。仪表经过校验，并贴有校验合格标志。直接与产品接触的器具和产品的灭菌应用纯蒸汽。检漏用色水宜经 过灭菌处理。d）文件每台主要设备都应建立设备使用标准操作程序（SOP）、清洁、消毒 或灭菌标准操作程序、维护保养标准操作程序、使用记录和设备档案。4、物料的管理要点及检查重点a）物料的采购
15、应由具有产品专业知识的人员负责，从企业质量审计合格的供应商 处采购。重酒石酸间羟胺注射液所用原辅料（重酒石酸间羟胺、焦亚硫酸钠、 氯化钠）在中国药典二部（2005 年版）均有收载，其质量标准应符合现 行药典要求和企业内控标准。内包装材料为低硼硅玻璃安瓿，应符合国家药用包装容器（材料） 标准，标准号：国家药用包装容器（材料）标准（试行）BB00332002。b）原辅料的检验、贮存及分发物料应保存于企业规定的适宜的环境中并有明确的标识，质控部门 应按批取样、检验、签发。取样应具有代表性，样品应按企业内控标准 进行检验。原辅料应经质量部门签发后在有效期内使用。不合格的原辅 料不得用于生产。c）包装材料低硼硅玻璃安瓿经检验合格后方可投入使用。药品标签和说明书应 与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致，经企业质量管理 部门校对无误后印制、发放、使用。标签发放、使用、销毁应有记录。d）不合格品不合格物料、产品应专区存放，应有易于识别的明显标志，并按有 关规定及时处理，并有记录。对不合格产品应查明原因并采取必要的纠 正措施。e）退回产品、收回产品应按相关程序处理并作适当记录。5、验证的管理要点及检查重点a）HVAC 系统及洁净室的验证新车间应进行前验
