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1、. .浅谈青霉素研发进展学生康树伟班级生化1406 专业名称生化制药技术系部名称制药工程系指导教师马丽锋提交日期辩论日期化工医药职业技术学院年月目录一、 青霉素的开发历程.二、 青霉素构造确定.三、 青霉素构造与性质.四、 青霉素分类.五、 青霉素的合成. 六、 青霉素的抗菌作用机制.七、 青霉素抗生素的耐药性.八、 青霉素的构造改造.九、 青霉素的生产方法十、 青霉素使用现状.十一、结语十二、参考文献优选. - .word.zl. -青霉素的研发进展摘要：青霉素是第一种能够治疗人类疾病的抗生素, 在与细菌作斗争和保护人类安康中起重要作用。青霉素的出现，使人类终于有了对抗细菌感染的特效药，在二
2、战时期欧洲战场上无数伤员因伤口感染化脓而死亡，当时的抗菌良药磺胺也无济于事，此时青霉素发挥了它的作用，挽救了成千上万伤员的生命。青霉素的发现，引发了医学界寻找抗菌素新药的高潮，人类进入了合成新药的时代。本文主要对青霉素的发现、开展、构造和分类, 以及青霉素的作用机制、生产方法和使用现状等方面进展了介绍。关键词：青霉素；青霉素的构造、分类；抗菌作用机制；生产方法一、 青霉素的开发历程1928年9月，细菌学家亚历山大弗莱明在英国伦敦圣玛丽医院的一间实验室里发现，青霉菌具有强烈的杀菌作用，而且就连其培养汤也有较好的杀菌能力。于是他推论，真正的杀菌物质一定是青霉菌生长过程的代物，并将青霉菌分泌的抑菌物
3、质称为青霉素十二、参考文献1 Kendall F H. Marvels of Science: 50 Fascinating 5-Minute Reads, Littleton. Colo：Libraries U nlmited, 1994。并于1929年在不列颠实验病理学杂志上，发表了关于霉菌培养的杀菌作用的研究论文，介绍了青霉素的杀菌作用等性质，由当时提取的青霉素杂质较多，性质不稳定，疗效不太显著，人们没有给青霉素以足够的重视。1939年钱恩、弗洛里等人在检索文献时，意外地发现了弗莱明10年前发表的关于青霉素的文章。他们立刻把所有工作转到对青霉素的专门研究上来。到了年底，钱恩终于成功地别离
4、出像玉米淀粉似的黄色青霉素粉末，并把它提纯为药剂。实验结果外表，黄色粉剂稀释三千万倍仍然有效且其抗菌作用比磺胺类药物还强9倍，比弗莱明当初提纯的青霉素粉末的有效率还高一千倍，而且没有明显的毒性。1940弗莱明动身赶到牛津会见钱恩和弗洛里，并毫不犹豫地把自己培养了多年的青霉素产生菌送给了弗洛里，利用这些产生菌，钱恩等人培养出效力更大的青霉素菌株。弗洛里等人四处奔波，希望英国的药厂能投产这一大有前途的新药，遗憾的是多数药厂都借口战时困难而置之不理。最后，他们带着满身的疲惫和残存的希望，远涉重洋，来到了美国，在美国，弗洛里等人终于得到了自己需要的帮助。1941年12月美国军方宣布青霉素为优先制造的军
5、需品。伊利诺斯州皮奥里亚的一家工厂生产了第一批青霉素，但产量少得可怜，因为青霉素的生产工艺十分复杂。直到1942年，人们发现了一种来源广泛又非常廉价的营养液、和一种生产速度很快的金菌青霉素青霉菌，而且找到了一种更为有效的培养方法，使得青霉素的大规模生产变为可能。到1942年末，有二十余家美国公司开场大量生产青霉素。青霉素应用之初，不仅一般人对它表示疑心，就连多数医务工作者也不相信它的药效。直到1944年，英美联军在诺曼底登陆，开场大规模地同德国法西斯作战，受伤士兵越来越多，对抗菌药物的需要尤为迫切。在这次战争中，磺胺药在医治重伤员时效果却不理想，而为数不多的青霉素填补了磺胺药的空白，显示了较大
6、的威力，活生生的事实，使得医护人员不能不对青霉素刮目相看2 江滨、李桂东、韩涛发现与开展造福人类的青霉素医药历史2000。青霉素的发现是人类取得的一个了不起的成就，为表彰弗莱明等人对人类作出的出色奉献，1945年的诺贝尔医学奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三人。1953年5月，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。目前，中国已成为世界上最大青霉素生产国，青霉素潜在产能10万吨，市场占有率到达80%以上。二、 青霉素构造确实定自从青霉素被广泛应用以来, 青霉素的构造便成为众多化学家追寻的问题，科学家相继从自然界中发现了6种青霉素图一。经过众多化学家的艰辛研究, 从各种构造中筛选出了3
7、种最为可能的构造(图2)。它们分别是噻唑烷-噁唑酮构造、三环构造和-酰胺构造。1949年将青霉素的构造确定为-酰胺构造，青霉素构造确实定距离弗莱明发现青霉素已经有21年3 李鹏, 李广洲. 化学教育, 2007( 7) : 1。为了纪念弗莱明发现青霉素, 把他发现的青霉素命名为青霉素F。图1 自然界中6种青霉素及人工合成青霉素V 的构造图2 青霉素的3种可能构造三、 青霉素构造特点与性质青霉素是发现最早、最卓越的一种-酰胺类抗生素。青霉素分子中有一个游离的羟基和酰胺侧链，氢化噻唑环与-酰胺合并构成其母核，称为6-氨基青霉烷酸6-aminopenicillanic acid,简称6-APA。青霉
8、素的分子构造由侧链RCO与母核6-APA两局部结合而成。-酰胺环是青霉素的构造活性中心，性质活泼，是分子中最不稳定局部，易发生水解和分子重排，导致-酰胺环的破坏而失去抗菌活性。青霉素分子中含有三个手性碳原子，故具有旋光性。青霉素中游离的羟基具有一定的酸性，能与无机碱或某些有机碱形成盐，青霉素几乎不溶于水但其盐极易溶于水。经过研究确定抗菌性能最好, 也是我们现在最常用的青霉素是青霉素G。青霉素G，其化学名称为( 2S, 5R, 6R ) -3, 3-二甲基-6-( 2-苯乙酰氨基) -7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环 3. 2. 0庚烷-2-甲酸。英文名称为( 2S, 5R, 6R ) -3,
9、3-dimethy l-7-oxo-6- ( 2-pheny lacetyl ) amino -4-thia-1-azabicyclo 3. 2. 0 heptane-2-carboxylic acid。分子式为C16H18N2O44S, 相对分子质量为334. 4, 比旋光度 D20为+ 269( c= 1, 甲醇)4 Milne G W A. D rugs: Synonyms& Properties. 2nd Ed. New York: Wiley, 2000，其构造式如图1所示。图3 青霉素G四、 青霉素的分类1928年发现青霉素到现在, 已经过去了80多年，截止目前青霉素可分为三代：第
10、一代青霉素指天然青霉素，如青霉素G、F、K等；第二代青霉素是指以青霉素母核6氨基青霉烷酸6APA改变侧链而得到半合成青霉素，如甲氧氨苄青霉素、苯青霉素、羧苄青霉素；第三代青霉素是母核构造，它带有与青霉素一样的酰胺环，但不具有四氢噻唑环，如硫霉素、奴卡霉素。青霉素按其特点可分为6类5 刘磊.许家喜. 青霉素与人类安康.大学化学,2021(4):25：1. 青霉素G 类：如青霉素G 钾、青霉素G 钠、长效西林等。2. 青霉素V 类：如青霉素V 钾等。3. 抗假单胞菌青霉素：如羧苄西林、哌拉西林、替卡西林等。4. 广谱青霉素：如氨苄青霉素、羟氨青霉素等。5. 耐酶青霉素：如苯唑青霉素、氯唑青霉素等。
11、6. 氮咪青霉素：如美西林及其酯匹美西林等, 其特点为较耐酶, 对某些阴性杆菌如克雷伯氏菌、大肠杆菌和沙门氏菌有效, 但对绿脓杆菌效果较差。五、 青霉素的合成1579年3月和 R.K,Henrylogan发表了一篇题目为青霉素v 的全合成的报导6 Sheehan J C, H enery-Logan K R. J Am Chem Soc, 1957, 79: 1262。1945年以前，多数化学家承受青霉素的构造式是四氢噻吩-噁唑酮构造式，如图4所示，第一次成功合成青霉素7 V.duVigneaud, F.H. Carpentar,R.W.Holley,A.H.Livermore,andJ.R.
12、Rachele,Reference4,Chapter 28,1018页是依据四氢噻吩-噁唑酮构造式设计的。图4 四氢噻吩-噁唑酮构造式青霉素以苯甲基青霉素为代表的一个主要降解反响是碱性水解, 先生成D -苯甲基青霉酸D-benzylpenicilloic acid，此化合物不稳定，在室温脱羧成D-苯甲基脱羧青霉酸，再经过氯化高汞水溶液的处理，翻开四氢噻唑环，最后生成苯甲基青霉醛和青霉胺，过程如图5。图5 苯甲基青霉醛和青霉胺合成过程首次苯甲基青霉素的合成是用青霉胺与4甲氧甲亚基2苯甲基54噁唑酮或4-乙氧甲亚基2苯甲基54噁唑酮缩合而成。缩合分两步进展，首先在吡啶中和在三乙胺的存在下使Xa与在
13、00缩合10min,再低温析离后，再在吡啶中，在微量的吡啶酸存在下，参加少量的二乙胺，在1300加热7min，在这样的条件下所得到的产物中含有不超过0.1%的苯甲基青霉素的活性，如图6所示8 张傍.青霉素盘尼西林的合成.化学通报.1958。图6 苯甲基青霉素的合成目前青霉素的生产方法主要是半合成法，利用微生物产生的青霉素酰化酶裂解青霉素G或V 得到6-氨基青霉烷酸( 6-aminopenicilanic acid, 6APA ) (图7) , 以其为原料,用化学或生物化学等方法将各种类型的侧链与其缩合, 制成各类具有耐酶、耐酸或广谱抗菌性质的青霉素类抗生素。图7 6-氨基青霉烷酸的构造化学半合成法是先将各种前体羧酸转变为酰氯或酸酐, 然后与6-氨基青霉烷酸于低温下缩合得到青霉素图8。图8 青霉素的半合成法随着酶催化法合成青霉素工业开展日趋成熟，现在利用酰胺酶裂解青霉素成6-氨基青霉烷酸的逆反响, 在pH 5和适宜的温度下, 可使6氨基青霉烷酸和侧链缩合成相应的新青霉素9 戴纪刚, 张国强, 黄小兵, 等. 中国医史杂志, 1999, 29 ( 2) : 88。六、 青霉素的抗菌作用机制黏肽是细菌细胞壁的主要成分, 是细菌细胞壁中最坚硬的一层，它的存在可以维持细菌细胞的外形,保持细菌细胞壁的通透性。黏膜是敏感细菌
