《阿莫西林结晶工艺优化》由会员分享，可在线阅读，更多相关《阿莫西林结晶工艺优化（42页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、阿莫西林结晶工艺优化学生姓名 徐丽彩 班 级 化药30801班 专业名称 化学制药技术 系部名称 制药工程系 指导教师 张静 提交日期 2010年12月28 答辩日期 2010年12月28 河北化工医药职业技术学院2010年12月阿莫西林结晶工艺优化摘要阿莫西林是广谱青霉素类抗生素，由于国内生产能力逐年递增，市场竟争日益激烈。为提高产晶竟争力、占领国际市场，产晶的质量提高尤为重要。本文针对阿莫西林产晶平均粒度小、变异系数大等问题，对其等电点结晶过程进行了系统研究。结晶热力学是决定结晶收率的基本依据。本研究测定了纯水中阿莫西林溶解度数据，实验结果表明纯水中阿莫西林溶解度随温度升高而增加。对于阿莫
2、西林这类两性物质，溶液中正离子、负离子和两性离子共存，等电点处溶解度最小，当pH小于和大于等电点时溶解度都显著增加。本研究还测定了酸性条件下超饱和溶解度曲线，确定了介稳区，对阿莫西林溶液的粘度、密度等物化性质也进行了测定，为结晶器设计以及结晶工艺条件的确定提供基本参数和依据。本文研究采用正交实验法研究了结晶过程搅拌强度、流加速率、反应液浓度等操作条件对阿莫西林质量(晶形、CSD、纯度)和收率的影响，此外还就杂质和溶剂对阿莫西林结晶的影响进行了讨论。确定了最优化操作条件并已经用于指导工业生产。该工艺提高了产品质量和生产稳定性。关键词：阿莫西林，介稳区，等电点结晶，生产规模，结晶热力学，溶解度目录
3、第一章前言2第二章文献综述62.1晶体62.2工业结晶62.3结晶动力学与热力学理论基础82.3.1结晶热力学及溶液性质82.3.2结晶动力学102.4阿莫西林的性质142.4.1水溶液的解离常数与pH142.4.2晶型152.4.3稳定性与降解物15第三章阿莫西林结晶热力学及溶液性质173.1阿莫西林的溶解度及超溶解度173.1.1溶解度、超溶解度测试药品及仪器203.1.2实验装置及流程203.1.3结果与讨论213.2阿莫西林溶液物理性质的测定243.2.1实验方法243.2.2实验结果与讨论25第四章阿莫西林结晶实验研究274.1阿莫西林结晶工艺实验方案设计284.2实验装置流程图30
4、4.3实验步骤314.4实验结果与分析324.4.1阿莫西林成品指标说明324.4.2溶剂替换实验结果324.4.3结晶工艺正交实验结果344.4.4结果分析与讨论39第一章前言阿莫西林是广谱青霉素类抗生素，于1972年由BEECHAM首次推向市场。1981年，BEECHAM又推出了其与克拉维酸钾的复方制剂，可以作用于产一内酰胺酶的微生物，更加延伸了其抗菌谱。阿莫西林已被列入联合国卫生组织的基本药物清单。阿莫西林又名羟氨苄青霉素。分子式；CHNOS 3HO结构式；图1-1阿莫西林分子结构式（2S,5R,6R)-3,3一二甲基一6一(一)-2一氨基一2-(4-)羟基苯基)乙酰氨基-7 -氧代-4
5、一硫杂一1-氮杂双环3.2.0庚烷一2一甲酸三水合物。分子量；419.46本品为白色或类白色结晶性粉末，味微苦，微溶于水，不溶于乙醇。 阿莫西林能抑制细菌外层细胞壁的合成，对革兰氏阳性和阴性菌有较强的杀菌作用。对革兰氏阳性菌的抗菌作用与Penicillin相同或较低，对革兰氏阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。1987年该药首次进入世界销售额领先的前50种畅销药行列，位居第31位，销售额为2.75亿美元，1996年位居第15位，销售额高达13.84亿美元。到目前为止已连续十多年保持世界畅销药的地位，居世界抗感染药
6、的首位。根据IMS数据预测，阿莫西林原料药从1994年到2005年内将以平均6%的速度增长。2005年，世界范围内产量将达到11000吨。我国自1982年首次批准生产阿莫西林单方制剂以来，目前上市的剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂和粉针剂等，其中以胶囊剂为主。大量的专利描述了不同的阿莫西林合成路线，或者对已有合成路线做了一些变化，但至今仍用于大规模生产的线路与1978年文献描述的化学过程是相同的。见图1-20图1-2阿莫西林合成流程图如上图所示，D-（-）一对羟基苯甘氨酸的氨基基团(I)，通过与乙酰乙酸甲醋反应产生的酰胺键得到保护，形成邓盐（II），除去溶媒，分离得到固体，然后将其悬浮于类似丙酮或二
7、氯甲烷的溶媒中，在碱性催化剂，如N一甲基吗琳存在下，与氯甲酸乙酯或特戊酰氯在低温下形成混合酸酐（）。6-APA在二氯甲烷中与三乙胺反应形成三乙胺盐溶液，然后将其加入混酐溶液，反应得到氨基保护的阿莫西林(IV)，加水，盐酸，调节pH值，将保护基团水解，移去有机相。利用阿莫西林三水酸在水溶液中的溶解度随pH而变化的规律，通过调节阿莫西林水溶液的pH，改变溶液的过饱和度从而析出阿莫西林结晶，将水相调至阿莫西林等电点得到阿莫西林三水酸结晶。目前我国阿莫西林生产规模已经达到6000吨/年，各厂家质量相对比较稳定，比较而言，华北制药先泰的阿莫西林于1998年投产至今生产能力实现年产3000顿居全国首位，其
8、质量能够广泛的满足国内客户的要求，市场占有率达到40以上。国内现有阿莫西林工艺生产出的产品平均粒径小、变异系数高、杂质残留较高，产品稳定性差。国内各厂家的效期为两年，而国际水平在三年以上。提高产品质量水平和稳定性主要通过以下几个途径；（1）加强人员培训实现过程工艺控制的稳定性;（2）提高工艺自动化控制的程度：设备的工艺适用性技改;（3）对原辅材料的质量和稳定性进行控制，特别是主要原材料6-APA、对羟基苯酐胺酸邓钾盐的质量；（4）各步主反应的工艺参数的优化;（5）检验技术在过程控制方而的应用以及成品杂质分析方而的进展为产品质量提高、工艺改进明确方向、提供依据。在生产中结晶的质量表现为晶体的纯度
9、、颗粒的大小以及晶形。晶体颗粒小能过细，否则后序的洗涤、过滤分离将发生困难，影响生产效率、产品收率和质量，造成产品杂质残留量较高、产品稳定性差，而且细颗粒会带静电荷，为产品的制剂加工造成困难，加之颗粒太小、比容过大、流动性差，这些也给产品的分包装带来不便。因而通过改善产品晶形、粒度及粒度分布是提高产品纯度和稳定性以及制剂适用性的途径之一。为此有必要对阿莫西林的结晶过程进行系统的研究，优化工艺操作条件以提高产品的竟争力。针对上述目前阿莫西林结晶工艺存在的问题，本文通过对以下内容的研究和分析得出改善产品晶形和粒度分布的途径并优化结晶工艺控制参数从而提高阿莫西林产品质量和生产的稳定性；A.阿莫西林结
10、晶热力学研究;B.实验研究各操作因素对阿莫西林结晶过程的影响；C.阿莫西林结晶生产规模的工艺参数优化。第二章文献综述2.1晶体晶体是内部结构的质点元(原子，离子，分子)作三维有序规则排列的固态物质。构成晶体的微观质点在晶体所占有的空间中按一定的几何规律排列，该几何规律是三维空间点阵，亦称为空间晶格；晶体中每一宏观的质体的内部晶格相同保证了晶体的物理性质和化学性质在宏观方而的均一性。但晶体的几何特性及物理效应一般常随方向的小同而表现出差异。X射线衍射的结果表明，一切固体物质，不论其外形及透明度如何，不论是单晶还是化合物，只要是晶体，它的结构基元均都具有长程有序的排列。在实际的晶体中，结构基元均按
11、着理想、完整的长程有序的排列是不可能的，而晶体中总是或多或少地存在着不同类型的结构缺陷，因此，就形成了长程有序中的无序成分，当然长程有序还是基本的，因此，晶体结构基元的长程有序排列包括着结构缺陷，从而在某些动态行为上会明显的偏离理想晶态。晶体生长环境良好，则可形成有规则的多面体外形，该多面体的面称为晶面；常用晶面与晶轴相交的截距的倒数，即晶面指数来标志特定的晶面。晶习则是指在一定的环境中，结晶的外部形态。同一种物质的不同晶习仅能在一定的温度和外界压力范围内保持稳定。即使是相同的晶系，晶体的宏观形态，即晶习也可能不同。外部条件对于晶习有着很大的影响。对于同一种物系，当所处的物理环境(如温度，压力
12、等)改变时，晶系也可能发生改变。即使基本晶系不变，宏观形态即晶习也可能不同。此外，工业生长中，结晶的速率，添加剂的不同，杂质的加入都会使晶习发生改变。2.2工业结晶结晶是固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程，很多化学工业过程都包括结晶这一基本的单元操作。为数众多的化工产品及中间产品都是应用结晶方法分离或提纯而形成的晶态物质。结晶是制药工业中一个很重要的单元操作，这是因为结晶过程能从杂质含量相当多的溶液中形成纯净的晶体(形成混晶的情况除外)。据统计，85%以上的药品最终以晶体形态出现。此外结晶产品的外观优美，无论包装、运输、储存或使用都很方便。因此，对于许多物质来说，结晶往往是大规
13、模生产的最好又最经济的方法；另一方而，对更多的物质来说，结晶也是小规模制各纯品的最方便的方法。结晶的方法有五种；（1）冷却法，结晶过程基本上不除去溶剂，而是使溶液冷却降温，成为过饱和溶液。此法适用于溶解度随温度的降低显著下降的物系；（2）蒸发法，是除去一部分溶剂的结晶法，它使溶液在加压、常压或减压下加热蒸发而浓缩以达到过饱和。此法主要适用于溶解度随温度的降低而变化不大的物系或具有逆溶解度的物系；（3）真空冷却法，溶剂在真空下闪急蒸发并绝热冷却而使溶液过饱和，析出晶体，它实质上是冷却及除一部分溶剂的浓缩两种效应来产生过饱和度；（4）盐析(溶析)法，即向物系中加入某物质，以降低溶质在溶剂中的溶解度
14、，所加入的物质可以是固体，也可以是液体或气体，这种物质往往叫做稀释或沉淀剂。这种结晶方法之所以叫盐析法，是因为NaCI是一个最常用的沉淀剂；（5）反应结晶法，即利用气体与液体或液体与液体之间进行化学反应获得的反应产物晶体的方法。相对于其他的化工分离操作，结晶过程的特点在于：（1）能从杂质含量相当多的溶液或多组元的熔融混合物中，分离出高纯或超纯的晶体。结晶产品，无论包装、运输、贮存或使用都较方便。（2）对于许多难分离的混合物系，例如同分异构体混合物，共沸物系，热敏性物系等，使用其他分离方法难以奏效，却适用结晶方法。（3）作为一个分离过程，结晶与蒸馏及其他常用的方法(萃取、吸附、吸收等)相比较，能
15、量消耗低的多。因为结晶热一般仅是蒸发潜热的1/31/10,且可在较低温度下进行，对设各材质要求较低，操作相对安全。一般亦无有毒或废气逸出，有益于环境保护。（4）结晶是一个很复杂的单元操作，它是多相，多组分的传热传质过程，也涉及到表面反应过程。整个结晶过程控制变量比较多，结晶母液中的粒度及粒度分布有一定的不确定性。工业结晶的操作方式有分批结晶和连续结晶两种，与连续结晶相比，分批结晶的突出优点是便于对产品的粒度与纯度进行控制，可以生产出高纯度的产品同时它还具有生产的灵活性，利用同一系列的生产设备按照市场需要可以生产出多品种产品。对于高产值低产量或者是生产过程复杂的有固相中间产物或最终产物的精细化工、生物化工、医药生产过程，按照经济法则分析，适合采用分批或半连续结晶技术。但作为分批处理
