肿瘤标志物

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1、一、肿瘤标志物定义肿瘤标志物（ Tumor Marker ,TM） 是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中,由肿瘤细胞的基因表达而合成 分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常产生的/或升高的,反映肿瘤存在和生长的一类物质,包括蛋白质、激 素、酶（同工酶） 、多胺及癌基因产物等,存在于病人的血液、体液、细胞或组织中,可用生物化学、免疫学 及分子生物学等方法进行测定,对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、监测复发及预后评价具有一定价 值。理想的肿瘤标志物应具有以下特性： 灵敏度高，使肿瘤能早期发现，早期诊断； 特异性好，即肿瘤患者为阳性，而非恶性肿瘤患者为阴性，因此能对良、恶性肿瘤进行鉴别；能对肿 瘤进行定位

2、，即 具有器官特异性； 与病情严重程度、肿瘤大小或分期有关，即肿瘤越大或越晚期，肿瘤标志物浓度越高； 监测肿瘤治疗效果，即肿瘤标志物浓度增高或降低与治疗效果密切相关； 监测肿瘤的复发，即肿瘤治疗后肿瘤标志物浓度降低，肿瘤复发时明显升高； 预测肿瘤的预后，即肿瘤标志物浓度越高，预后越差，反之亦然。二、肿瘤标志物发展简史1846 年 Bence2Jones 报道, 通过检测尿中本-周氏蛋白,可诊断多发性骨髓瘤, 这是人类发现的第一个TM,至今TM的发展可分为4个阶段：18461927年发现本-周氏蛋白；19281962年发现异源性激素、激 素、同工酶等可作为TM; 19631975陆续发现甲胎蛋白

3、（AFP）、癌胚抗原（CEA）等胚胎蛋白类TM,并逐渐 应用于临床； 1976至今随着单克隆抗体技术引入和分子生物学发展,大量蛋白（包括酶、信号分子、细胞因 子）类、基因类TM大量涌现。三、肿瘤标志物分类肿瘤标志物可存在于细胞表面、细胞质、细胞核和细胞外（血液，体液中）。肿瘤标志物的分类和命 名尚未完全统一，体液中的肿瘤标志物一般分为，胚胎抗原类、糖链蛋白类、激素类、酶和同工酶类及癌 基因产物类等。1 胚胎抗原类：如 AFP， CEA 等，是从肝癌、结肠癌的组织中发现的，而胚胎时期的肝、胃肠管组织也能合成，并存在于 胎儿的血清中，因此称为胚胎抗原。2 糖链抗原类：是用各种肿瘤细胞株制备单克隆抗

4、体，来识别的肿瘤相关抗原，大多是糖蛋白或粘蛋白如 CA125，CA15-3，CA19-9 等。3 激素类：正常情况下不产生激素的某些组织，在发生恶变时能产生和释放一些肽类激素（异位内分泌激素）并 导致相应的征候群，因此，这些异位内分泌激素升高也可作为肿瘤相关的标志物，如小细胞肺癌可分泌促 肾上腺皮质激素（ACTH），患甲状腺髓样癌时降钙素升高，患绒毛膜上皮细胞癌时hCG明显升高。4 酶和同工酶类：当机体某个部位发生肿瘤时 , 肿瘤细胞代谢异常，使某些酶或 同工酶 合成增加；或由于肿瘤组织的 压迫和浸润，导致某些酶的排泄受阻，使肿瘤患者血清中酶活性异常升高。 酶是较早发现并用于临床诊断 的一类肿

5、瘤标志物，如患肝癌时Y GT升高，患前列腺癌时PAP升高等。5. 蛋白质类：0 2微球蛋白，铁蛋白等在肿瘤发生时会升高；多发性骨髓瘤时本-周蛋白阳性，是临床常用的肿瘤 标志物。6癌基因产物 类： 癌基因的激活和抑癌基因的变异，可使正常细胞发生恶变，导致肿瘤的发生。因此， 癌基因表达的蛋白可作为肿瘤标志物，如ras基因蛋白，myc基因蛋白，p53抑癌基因蛋白等。四、影响肿瘤标志物浓度的因素1、肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目：肿瘤越大细胞越多，肿瘤标志物的浓度越高。2、肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度：肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度越快，血液循环中肿瘤 标志物的浓度越高。3、肿瘤组织的血液供应好

6、坏：若血液供应差，血液循环中肿瘤标志物的浓度低。4、肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度：肿瘤细胞坏死后，释放出大量肿瘤标志物，使肿瘤局部和血液中肿 瘤标志物的浓度升高。5、肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期：肿瘤细胞分化程度越差，恶性程度越高，越晚期，产生的肿瘤标志 物越多。6 、肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物：有些肿瘤细胞不表达、不携带肿瘤标志物，则在血液和体液中 就检测不到。7、肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度：若肝、肾功能差，排泄速度慢，则肿瘤标志物在体内可异常升高。五、肿瘤标志物检测的影响因素和质量控制 分析前1. 标本的采集血液标本的正确采集和保存是肿瘤标志物测定结果准确的重要保证。如前列

7、腺按摩、前列腺穿刺、射 精、导尿和直肠镜检查后，血液 PSA 和 PAP 值可升高；肝、肾功能异常和胆道排泄不畅、胆汁淤滞等均 可造成肿瘤标志物如CA19-9、ALP、GGT、细胞因子等浓度增高；某些药物会影响肿瘤标志物的浓度，如抗 雄激素治疗前列腺癌时可抑制PSA产生，导致PSA假阴性结果；唾液和汗液污染标本可使CA19-9、SCC升 高。由于红细胞和血小板中也存在神经元特异性烯醇化酶（NSE ），因此，样本溶血可使血液中NSE浓度 增高，标本放置60分钟后，NSE水平会由于血小板的不断释放明显增高。2. 标本的保存 血液标本采集后应及时离心，保存於4 C冰箱中，24小时内测定；如在短期内测

8、定，则 应-20 C保存，长期保存应置-70 C冰箱，标本应防止反复冻融。酶类和激素类肿瘤标志物不稳定， 易降解，应及时测定或低温保存。 分析中1. 测定方法和试剂对检测结果的影响:肿瘤标志物测定方法很多，有放射免疫测定法，酶联免疫测定法， 化学发光免疫测定法等，每种测定方法有自己的精密度和重复性，但手工操作的方法重复性较差，误差比 较大；用自动化仪器进行测定，重复性好，误差小。不同的试剂盒测定也有差异 ， 其原因可能是由于使用的单克隆抗体针对抗原的位点不同所致。有时即 使使用同一抗体，也可能因抗原异质性（如原发肿瘤转移后，失去了原有的抗原性而停止分泌原有的肿瘤 抗原）或基质的影响而得到不同的

9、结果。导致分析间误差的主要原因是没有测定的标准化，包括缺乏统一 的抗原、抗原成分、校正品和参考方法等。因此，在工作中要尽量使用同一种方法，同一种仪器和同一厂 家的试剂盒进行测定。2. “钩状效应”对检测结果的影响：肿瘤标志物的范围常涵盖几个数量级，“钩状效应”可将高浓度结果错误报告为低浓度。 酶联免疫测 定或免疫放射测定时，若待测样本中抗原浓度过高，会出现高浓度后带现象，即“钩状效应”（ hook effect ），此时免疫反应被明显抑制，出现错误的低值，要消除这种干扰，只有对样本进行适当稀释后重 新测定。3. 交叉污染 对检测结果的影响： 当测定很高浓度的标本时，交叉污染成为一个导致假阳性的

10、潜在问题，所以应不时地复查有无标本被 交叉污染。4. 嗜异性抗体对检测结果的影响：大多数肿瘤标志物的测定中常使用 一对鼠 单克隆抗体来与肿瘤抗原反应，如果病人血清中存在嗜异 性抗体（特别是人抗鼠抗体） ，它可能在两种鼠单克隆抗体间起“桥梁”作用，导致在无抗原的情况下， 出现肿瘤标志物浓度增高的假象。避免的办法是在样本中先加入提纯的鼠 IgG ，经温育后，再用 PEG 沉 淀鼠 IgG 和人抗鼠 IgG 复合物，然后再进行测定。嗜异性抗体可出现在曾被鼠或宠物咬过的人，以及使 用过动物免疫剂（如单克隆抗体）治疗过的人。5. 肿瘤标志物检测的质量控制 检测结果的重复性要求：常规肿瘤标志物测定的变异系

11、数，批内 CV5% ，批间 CV10% （期望值）。 室内质控标本的要求：室内质控应包括阴性和阳性低值和高值质控血清，要能涵盖肿瘤标志物测定的范 围。 室内质控品要求：以血清为基质。 室内质控图：肿瘤标志物很少有参考方法 ，要坚持作室内质控图， 以均值为靶值，来判断试验的稳定 性和重复性。（三）分析后：1 参考值范围， 不同标本如血液、尿液、胸、腹水等，必须有不同的参考值。不同地区、不同人群、不 同方法、不同试剂和设备应建立自己的参考值范围。2 病人基础 测定 值的变化， 对于结果的 分析极 有价值。故应监测病人治疗前、治疗中和治疗后各个 阶段 肿瘤标志物含量 的变化，最好画一张 肿瘤标志物含

12、量 的变化的曲线图，以便综合分析。3 上升或下降 25 的临床意义 ，一般病人的结果在排除检测方法引起的误差后，上升或下降 25 都 有临床价值。对于测定结果升高的标本 必须复查，以防 测定误差。4 加强与临床的交流和沟通， 由于 肿瘤标志物测定其临床意义的特殊性，必须 加强与临床的交流和沟 通，当改变肿瘤标志物检测方法和试剂时，必须通知临床，否则会影响结果的判断。建议医师开化验单时 提供简短的病人信息，如“手术后 ” “化疗 3 次后 ” 等，这对解释结果非常重要，还可帮助我们发现 实验室的偶然差错。5 必须知道肿瘤标志物的半寿期 ， 这有助解释某些肿瘤标志物，如 AFP 和 hCG 的浓度

13、变化， 对于临 床判断疗效有重要意义。六、肿瘤标志物评估标准1. 敏感性指阳性结果在肿瘤患者中的比例。敏感性=真正阳性结果数/患病人群总数X100 %2. 特异性:在非肿瘤如健康人或良性疾病患者中,阴性实验结果的比例。特异性=真正阴性结果数/对照组人群总数X100 %3. 阳性预测值:指在阳性结果的病人中,癌症存在的可能性。阳性预测值=真阳性结果数/阳性结果总数X100 %阳性结果总数=（真阳性结果数+假阳性结果数）4. 阴性预测值:指在阴性结果的病人中,非癌症存在的可能性。阴性预测值=真阴性结果数/阴性结果总数X100 %阴性结果总数=（真阴性结果数+假阴性结果数）5. 有效率:指全部测定的

14、正确率。有效率=（真阳性例数+真阴性例数）/总测定例数 *100%6. ROC 曲线（ Recedver Operating Characteristivwive） 接受器工作曲线,又称“界值特征曲线”。,首 先由通讯领域开始使用，1995年美国国家临床实验室标准化委员会（NCCLS）批准“ROC曲线用作实验室试验 的临床准确性评价”的准则。七、肿瘤标志物测定的频率首次治疗前（手术、放疗、化疗、激素治疗）各种治疗后术后2-1 0天，根据相应肿瘤的生物周期而定首次治疗后1-2年3个月检查一次首次治疗后 3、 4、 5 年 6 个月检查一次任何治疗前怀疑有复发或转移重新分期肿瘤标志物明显增高后4-

15、6周八、常用肿瘤标志物1、AFP:是由卵黄囊及胚胎肝产生的糖蛋白，分子量为70 000,出生时含量下降，6个月时低于16ug/L , 一年后维持正常成人值（ 5ug/L ）。肝细胞性肝癌发生时明显升高， 因此， 以其作为常用的诊断指标， 标 准为高于500 ug/L ,阳性率达70%90%。卵巢癌等患者血清中水平也升高，而消化道癌及肺癌中少见。 怀孕时可一时性升高， 慢性肝炎及肝硬化患者血清中经常在中等水平。2、CEA: 存在于胚胎胃肠粘膜上皮与一些恶性组织的细胞表面, 是一种分子量为 180 000的糖蛋白。除在 结肠癌见CEA升高外，还可见于胰腺癌、乳腺癌、小细胞及非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌及某些非癌患者。 患者术后 2 4周开始定期检查, 可有助于分析疗效、判断预后、预测复发及转移。3、CA19-9: 是表达在一高分子量（400000）粘蛋白上的糖类位点， 是一种单涎酸神经节苷酯。在多种腺 癌中升高， 如: 胰腺癌、肺癌、结直肠癌及胃癌。对胰腺、胃及肝胆管的癌具有高敏感性， 是胰腺癌较为 可靠的标志。急性胆囊炎与肝硬变患者中CA 19- 9可能升高。测定CA 19- 9的水平有助于判断预后，如 I期胰腺癌患者术前CA 19-9值高，术后可降至正常范围。若对患者随诊测定CA 19-9,可在放射影像发现 前及临床出现体征前预示肿瘤的复发。