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1、第五节 口服药物吸收与制剂设计一、生物药剂学分类系统概述（一）生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统（biopharmaceutical classification system, BCS）是药物研发 过程的一个工具，它依据药物的渗透性（permeability）和溶解度（solubility）,将药物分成四 大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内-体外的相关性。生物药剂学分类系统的概念自从 1995 年被提出后，人们对其有效性和适用性进行 了广泛而深入的研究，经过十多年的发展，现已成为世界药品管理中一个越来越重要的 工具。美国FDA在2000年8月颁布了依据生物药剂学分类系统对口服速释型
2、固体给 药制剂采用免做人体生物利用度和生物等效性实验的指导原则。欧洲药品审评机构在 2001年也将BCS写进简明新药申请中的生物利用度/生物等效性（F/BE）研究指导原则 16。1. 分类依据 生物药剂学分类系统根据药物的溶解度和膜通透性将药物分成溶解大 渗透性好、溶解度小渗透性好、溶解度大渗透性差和溶解度小渗透性差四类。通过BCS 试验对制剂中药物的释放和吸收过程的影响研究，可指导剂型的设计，评价上市后产品， 使制剂达到最大生物利用度及良好的质量保证，从而降低研发和生产的风险（表 2- 10）。表 2-10药物的BCS分类与体内外相关性预测类型溶解度渗透性体内外相关性预测I高高药物胃排空速度
3、比溶出速度快，存在体内外相关性，反之则无II低高如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具有相关性III高低透膜是吸收的限速过程，溶出速率没有体内外相关性低低溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测其体内外相关性根据BCS对世界卫生组织（WHO）基本药物目录中的130种口服药物进行分类, 其中分类已明确的 61 种药物中，有 21 种属于 I 型（即高溶解性，高通透性），10 种属 于II型（低溶解性，高通透性），24种属于III型（高溶解性，低通透性），6种属于W型 （低溶解性，低通透性）。对于非确定性分类的药物， WHO 和世界药学联合会的生物利 用度/生物等效性研究组织等正全面展开 BCS 归属的
4、研究。2. 与分类标准相关的定义 应用 BCS 对药物进行分类时，药物的剂量值、溶解度 和渗透性必须已知。为了规范标准， WHO 对剂量、溶解度和渗透性进行了定义和评价。（1）剂量值：剂量除以溶解度的即可得到剂量值。剂量是指WHO推荐的单次最大 给药剂量（以 mg 计）。这个剂量可能和一些国家处方资料中推荐的剂量不一致。（2）溶解性：将剂量（mg）除以溶解度（mg.ml-i）得到的比值与FDA的标准250 ml （人 体胃液初始溶积）相比，即可判断药物溶解度的高低。在 pH17.5 范围，如果药物单 次最大给药剂量可溶于不多于 250 ml 的介质中，则认为该药物是高溶解性的。即高溶 解性的药
5、物是指在37C, pH在17.5的范围内，剂量溶解度比值（D： S ratio）小于250 ml 的药物。（3）渗透性17：高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下， 有90%以上的药物被吸收。FDA推荐使用的有人体药代动力学数据、人体肠道灌流试 验、原位动物模型数据或有效的单层细胞培养（通常是Caco-2细胞）常用获得渗透性数据 的方法为人体生物利用度实验，因为该实验提供了与药物渗透性有关的许多信息，包括 首过效应、胃肠道中药物的降解和溶解度限制性吸收等。获得药物渗透性的最佳和最可 靠的方法是测定其绝对生物利用度，如绝对生物利用度大于90%即可归类为高渗透性。 在绝对生物利用
6、度小于90%的情况下，首过效应、胃肠道中药物的降解和溶解度限制性 吸收作用等是影响因素。（二）分类系统与有关参数 根据相应的定义和标准，再结合三个参数来描述药物吸收特征，计算出药物的吸收 分数F值，进行该药物的BCS的分类。这三个参数分别为：吸收数（absorption number, An）、齐U量数（dose number，D）和溶出数（dissolution number，DJ。1. 吸收数 An吸收参数是预测口服药物吸收的基本变量，与药物的有效渗透率、肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关，用下式表示：PAT（2- 29）n R si式中Pff为有效渗透率，R为肠道半径，T.为药物在肠道中
7、的滞留时间。An也可视 effsin为T.与Tb的比值。通常高通透性药物有较大的An值。si absI型药物由于通透性高且易于进入溶液中(溶出数Dnl), F与An之间呈现以下指 数关系：F=1-e-2An(2-30)由公式可见,F随An增加而增加，当An=1.15时，药物口服最大吸收分数约为90%； 当An 1.15，药物口服最大吸收分数F 90%，提示该药物的通透性高，药物接近完全 吸收。胃肠道生理状况如年龄、疾病、动物种类的差异，通过影响药物膜通透性、肠道 半径和小肠转运时间来改变An值，进而影响口服药物F值。2. 剂量数 Do剂量数是反映药物溶解性与口服吸收关系的参数，是药物溶解性能的
8、函数，可用下式计算：2-31)式中M为药物剂量，Cs为药物的溶解度，Vo为溶解药物所需的体液体积，通常设 为胃的初始容量(250 ml)。由式2-31可知，剂量数等于一定剂量的药物在250 ml体液中形成的浓度与该药物溶解度的比值。当M/V0Cs时，剂量数高(Do1)，说明指定 剂量药物在胃的初始容量中溶解性低；当M/V0 Cs时，剂量数低(D。1)，说明指 定剂量药物在胃的初始容量中溶解性好。药物的Cs越大，Do越小，药物溶解性越好。 如果吸收过程不受溶出的限制(如混悬剂)， F 值可用下式计算：FAn/D。(2-32)上式中，若 Do 较小或 An 较大，小肠不会有粒子存在，吸收较好。如果
9、 Do 较大， 部分粒子可能依然存在于小肠末端中而未被吸收。所以在通常情况下，服用相同剂量药 物，以同时饮用较多水时的吸收为佳。从上式可知，随着 Do 减小， F 值增大，但药物 并不一定能达到100%吸收，因为F还受An的限制。3. 溶出数 Dn 溶出数是反映药物从制剂中释放速度的函数，是评价受溶出扩散限制 的剂型及难溶性药物吸收的重要参数，其受剂型因素所影响，并与吸收分数 F 密切相关。 用下式表示：D =(3D/r2) (C /p ) T(2-33)nssi式中D为扩散系数，r为初始药物粒子半径，Cs为药物的溶解度，p为药物的密度,Tsi为药物在胃肠道中的滞留时间。Dn值越小，表示药物溶
10、出越慢，溶解性低的药物， 溶出数通常较小（Dnvl）。大多数难溶于水的药物由于其非极性特征而具有较低的An值, 但由于受Dn和Do影响，吸收分数F会有很大变化。（三）分类系统与D。、Dn、A“的关系 onnBCS 用三个参数描述药物通透性、溶解性和药物溶出或释放速度，因此测定某一药 物的D。、Dn. An值可对药物进行生物药剂学分类。I型药物具有溶解度大、溶出速度快、 通透性好等特点，表现为低D。值、高Dn值、高An值；II型药物溶出速度慢、通透性好, 但由于剂量大小不一，表现为低Dn值、高An值，D。值大小不一；III型药物具有溶解 度大、溶出速度快、通透性差等特点，表现为低D。值、高Dn、
11、低An值；IV型药物具 溶出速度慢、通透性差等特点，但由于受剂量、溶解度差异影响，表现为低Dn值、低 An值，D。值大小不一。另外，药物渗透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接依据，由表观渗透系 数Papp表达，药物的Papp6时，药物透膜性差。而药物在人体吸收程度只是间接依据。appapp生物药剂学分类系统类别对应药物的D。、Dn、An值见表2-11。表 2-11 分类系统各类别与 Do、Dn、An 值对应关系onn类别DooDnnAnI低*高*高II低*或高低高III低*高*低IV低*或高低低高溶解度药物*，药物溶出快制剂*水飞蓟素（silymarin ）是天然的黄酮木酯素类化合物。该药
12、毒性小，在保肝、降血 脂、保护心肌、防治动脉粥样硬化等方面显示出良好的治疗效果。但是，由于水飞蓟 素难溶于水，口服吸收差，生物利用度低，影响了其临床疗效。而增加水飞蓟素溶解 速度或改变其溶出，将可以改善其吸收特性，提高生物利用度。有研究将水飞蓟素作如下处理：取水飞蓟素482 g，加4000 ml甲醇热回流溶解， 另取葡甲胺195 g，加2000 ml甲醇热回流溶解后，在搅拌下趁热加入前液中，继续热 回流搅拌30 min,减压除尽甲醇，残留物于40C50C真空干燥5 h,产品为黄色 结晶性粉末。该粉末易溶于水。问题：1. 上述案例是采取何种方法提高将水飞蓟素的溶解度2. 提高将水飞蓟素的溶解度或
13、溶出速度的方法还有哪些？二、BCS分类系统与剂型设计（一）促进药物吸收的方式药物的吸收是指药物从给药部位向血液循环系统转运的过程，主要通过胃肠道以及 肺泡、皮肤、鼻黏膜和角膜等部位的上皮细胞进行。药物的溶解性、稳定性、膜通透性 和首过效应等生物药剂学性质是影响药物口服后经胃肠道吸收的主要因素，其中溶解性 主要影响药物从制剂中的释放速度，药物胃肠道稳定性则决定药物在胃肠道吸收过程中 的降解程度，膜通透性决定药物透过消化道上皮细胞的转运速度、药物在消化道的吸收 特异部位（吸收窗）以及药物吸收的浓度依赖性，它们对药物吸收的影响可以通过合理制 剂技术进行改善。提高药物口服生物利用度的途径主要有两个，一
14、是改变药物物理化学性质，提高其 透膜能力或改善其溶解特性，如微粉化技术、固体分散体技术、包合技术、前体药物制 备技术等；另一途径是改善膜的特性，加入透皮吸收促进剂以提高药物的膜透过性；或 外排泵的抑制，以阻止机体对吸收药物的外排。1. 提高药物溶出速度溶出与吸收密切相关，通常药物的溶出快吸收就好，改善药物的溶出是设计速效药 物制剂，增加药物的生物利用度的主要方法。增加药物溶出的方法有：（1）增加药物的溶解度：溶解度是药物的固有理化性质，水溶性较大的药物通常 在胃肠液中有较好的溶出速率，增加溶解度可加速药物在胃肠液中的溶解和释放，药物 的吸收增加，疗效增强。增加药物的溶解度的方法包括制成可溶性盐
15、、使用助溶剂、潜 溶剂和增溶剂；药物分子结构中引入亲水基团；制成包合物或固体分散物。将水飞蓟素和有机胺葡甲胺反应制成有机胺盐，难溶性药物水飞蓟素就转变为水溶 性制剂。临床试验表明该药具有作用快，疗效强等特点。治疗慢性迁延性肝炎 256例， 总有效率为 74.6，其中，显效率为 52.0，疗效高于水飞蓟总黄酮制剂-益肝灵片。（2）增加药物的比表面积：较小的药物颗粒有较大的比表面积，减小药物的粒径 可提高药物的溶出速度，同时药物与胃肠液的接触面大幅度提高，药物溶出好。2. 加入口服吸收促进剂 影响口服药物透膜的主要生理因素有黏膜黏液层、不流动水层、细胞间的紧密连 接处和生物膜。黏膜黏液层可延缓药物的扩散，不流动水层限制药物在绒毛间的扩散， 生物膜的类脂结构限制低脂溶性药物的透过，紧密连接处则阻碍水溶性药物的通过。在 制剂中加入吸收促进剂可改善上述特征，使药物的吸收速度和吸收量增加。口服药物吸收促进permeation enhancer or absorption enhancer）是能可逆地、特异 或非特异地显著增强药物经胃肠道吸收，进而起到提高血药浓度和生物利用度作用的一 些制剂材料。常用的有胆酸及胆酸盐类、表面活性剂、水杨酸及其盐类、络合物以及某 些新的药用辅料
