药物稳定性试验指导原则(2015版药典)

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1、文件名称药物稳定性试验指导原则文件编号JB-QCTZ-005-D编制人编制日期年 月 日复制份数审核人审核日期年 月 日颁发部门质量部批准人批准日期年 月 日生效日期分发部门化验室、质保科、质量部编订依据中华人民共和国药典2015年版四部目的： 建立一个药物稳定性试验指导原则操作规程，保证稳定性试验顺利进行。范围： 药物制剂。责任：检验员、 QA 监控员、化验室主任、质保科科长、质量部负责人。内 容：稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规 律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验的基本要求是：（1）稳定

2、性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影 响因素试验用 1 批原料药进行。加速试验与长期试验要求用 3 批供试品进行。（2）原料药供试 品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药物合成工艺路 线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应 与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为 10 000 片， 胶囊剂至少应为 10 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为 各项试验所需总量的 10 倍。特殊剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况另定。 （3）供试品的 质量标准应与

3、临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。 （4）加速试验与 长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。 （5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、 精密、灵敏的药物分析方法与有关物质 （含降解产物及其他变化所生成的产物 ）的检查方法，并 对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的 检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验 转入规模生产时，对最初通过生产验证的 3 批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性 试验。本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。1. 原料药原料药要

4、进行以下试验。1.1 影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影 响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降 解产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器 中（如称量瓶或培养皿），摊成 5mm厚的薄层，疏松原料药摊成 10mm厚薄层，进行以下文件名称药物稳定性试验指导原则文件编号JB-QCTZ-005-D实验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必在时应对降解产物 进行定性或定量分析。1.1.1 高温试验供试品开口置适宜的密封洁净容器中，60弋温度

5、下放置10天，于第5天和第10天取样， 按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度，则在40弋条件下同法进行试验。 若60C无明显变化，不再进行40C试验。1.1.2 高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度90%5%条件下放置10天，于 第5天和第 10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重 量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重 5%以上，则在相对湿度 75%5%条件下， 同法进行试验；若吸湿增重 5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿 条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求

6、，可以选择 NaCl 饱和溶液（15.5 - 60C,相对湿度75%1%）或KNO3饱和溶液（25C相对湿度92.5%）。1.1.3 强光照射试验 供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为 4500lx500lx 的条件下放置 10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意 供试品的外观变化。关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱” ，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支 使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节， 箱上方安装抽风机以排除光源可能产生的热量， 箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定。同时 要

7、防止尘埃进入光照箱。此外，根据药物的性质必要时可设计实验，探讨 pH 值与氧及其他条件对药物稳定性的影 响，并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。1.2 加速试验 此项试验是在加速条件下进行的。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输及贮存提供必要的资料。供试品要求 3 批，按市售包装在 温度40C2C、相对湿度75%5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度士 2C,相 对湿度5% ，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第 1个月、 2个月、 3个月、 6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如

8、6个月内供试品经检测不 符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30C2C,相对湿度65%5%的情况下（可 用Na2CrO4饱和溶液，30C,相对湿度64。8%）进行加速试验，时间仍为6个月。加速试验， 建议采用隔水式电热恒温培养箱（2060C）。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥 器，设备应能控制所需的温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其他适宜设备。文件名称药物稳定性试验指导原则文件编号JB-QCTZ-005-D对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（4 - 8C）保存，此种药物的加速试验，可在温度25弋2弋、相对湿度60%10%的条件下进行，时

9、间为6个月。1.3 长期试验长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行， 其目的为制定药物的有效期提供依据。 供 试品3批，市售包装，在温度25C2C、相对湿度60%10%的条件下放置12个月，或在 温度30C2C、相对湿度65%5%的条件下放置12个月，这是从我国南方与北方气候的差 异考虑的，至于上述两种条件选择那一种由试验者自已确定。每 3 个月取样一次，分别于 0 个 月、3 个月、6 个月、9 个月、12 个月取样按稳定性重点考察项目进行检测。 12 个月以后，仍 需继续考察，分别于 18 个月、 24 个月、 36 个月取样进行检测。将结果与 0 月比较，以确定 药物的有效期。由于实验

10、数据的分散性，一般应按 95%可信限进行统计分析，得出合理的有效 期。如 3 批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期。若差别较大，则取其最短的为有效 期。如果数据表明，测定结果变化很小，表明药物是很稳定的，则不作统计分析。对温度特别敏感的药物，长期试验可在温度6C2C的条件下放置12个月，按上述时间 要求进行检测， 12 个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。长期试验采用的温度为25C2C、相对湿度为60%10%,是根据国际气候带制定的。国际气候带见下表。气候带计算数据推算数据温度/cMKT/CRH/%温度/CRH/%1温带2地中海气候、亚热带3干热带4湿热带20 .

11、 021 . 626 . 426 . 720 . 022 . 027 . 927 . 4425235762125303045603570 记录温度。 MKT 为平均动力学温度。温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚热带有美国、日本、西欧（葡萄牙 -希腊）； 干热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。中国 总体来说属亚热带，因长期试验采用温度为25C2C、相对湿度为60%10%，或在温度30C 2C、相对湿度65%5%，与美、日、欧国际协调委员会（ICH ）采用条件基本是一致的。原料药进行加速试验与长期试验所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大

12、桶一致。2. 药物制剂 药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，特别了解温度、湿度、光线对 原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据主药与辅料的性质，参考原料药的试验方法，进行影响因素试验、加速试验与长期试验文件名称药物稳定性试验指导原则文件编号JB-QCTZ-005-D2.1 影响因素试验 药物制剂进行此项试验的目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件。供试品用1 批进行，将供试品如片剂、胶囊剂、注射剂（注射用无菌粉末如为西林瓶装，不能打开瓶盖，以保持严封的完整性），除去外包装，置适宜的开口容器中，进行高温试验、高湿度试验与强光 照射试验，试验条件、方法、取样时

13、间与原料药相同，重点考察项目见附表。2.2 加速试验此项试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物 制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。 供试品要求3批，按市售包装，在温度40弋2弋，相对湿度75%5%的条件下放置6个月。 所用设备应能控制温度士 2弋，相对湿度士 5%,并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间 第 1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条 件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件（即温度30弋2弋， 相对湿度 65%5%的情况）

14、下进行加速试验，时间仍为 6个月。溶液剂、混悬剂、乳剂、注射 液等含有水性介质的制剂可不要求相对湿度。试验所用设备与原料药相同。对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱中（4 - 8。0内保存使用，此类药物制剂的加 速试验，可在温度25C2C,相对湿度60%10%的条件下进行，时间为6个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30C2C、相对湿度65%5%的条件进行试验，其他要求与上述相同。 对于包装在半透性容器中的药物制剂，例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等，则应在温度40C2C、相对湿度25%2%的条件（可用C

15、H3COOK1.5H2O饱 和溶液）进行试验。2.3 长期试验 长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品有效期提供依据。供 试品3批，市售包装，在温度25C2C,相对湿度60%10%的条件下放置12个月，或在 温度30C2C、相对湿度65%5%的条件下放置12个月，这是从我国南方与北方气候的差 异考虑的，至于上述两种条件选择那一种由试验者自已确定。每 3个月取样一次，分别于 0个 月、 3个月、 6个月、 9个月、 12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。 12个月以后仍 需继续考察，分别于 18 个月、 24 个月、 36 个月取样进行检测。将结果与 0 月比较以确定药 品的有效期。由于实测数据的分散性， 一般应按 95%可信限进行统计分析， 得出合理的有效期。如3批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期。若差别较大，则取其最短的为有效期。 数据表明很稳定的药品，则不作统计分析。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6C2C的条件下放置12个月，按上述时间 要求进行检测， 12 个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。