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1、*生产设备清洁验证*制药有限公司LTD*起草人：起草日期：颁发部门：审核人：审核日期：生效日期：批准人：批准日期：复印编号：分发部门、份数质量部生产部设备室物控室行政部财务部销售部1.背景资料概述：本公司口服固体制剂车间生产设备用于多个产品的生产，为了防止交叉污染，须对设 备的清洁进行验证，确保清洁的完全和彻底。本验证以 *生产后，按各设备清洁标准 操作规程进行清洗，用擦拭法取样，检测设备中主要活性成分的残留物和设备表面残留的 细菌数，共做三批产品生产结束后的设备清洁验证，验证其结果在规定的许可范围之内， 不会对下一品种的质量造成影响，从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。目的通过外
2、观检查（目测）、理化检验及微生物限度检查等方法来考查清洁后的各设备的 清洁效果，验证各设备清洁规程的可操作性，以表明各设备清洁方法能够满足生产工艺的 要求，不会对下一批次的产品造成污染或交叉污染。范围本方案适用于口服固体制剂车间生产设备清洁效果的评价。相关的文件关键规程列表如下：在舁 厅P文件名称文件编号1*型高效粉碎机清洁标准操作规程2*型槽式混合机清洁标准操作规程3*型摇摆颗粒机清洁标准操作规程4*型热风循环烘箱清洁标准操作规程5*型三维运动混合机清洁标准操作规程6*旋转式压*机清洁标准操作规程7*型图效包衣机清洁标准操作规程8*型自动泡罩包装机清洁标准操作规程9容器具清洁标准操作规程10
3、验证指南-清洁验证11清洁验证设备表面取样标准操作规程12清洁验证中最坏情况的选择13检验标准操作规程14微生物限度检查法标准操作规程周期三批生产后，分别进行清洁验证研究验证委员会（组长）负责审阅并批准验证方案；负责验证结论的判定批准。设备部负责组织试验所需仪器、设备的验证；负责仪器、仪表、量具等的校正；负责设备的维护保养；负责设备的操作。质量部负责取样及提供验证所需检测数据；负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析；验证过程监督检查确保结果可靠性；负责验证方案的批准和验证报告的批准。QAQA 负责验证现场执行的监控；负责验证草案及报告的审核；负责对验证中出现的问题提出指导意见、执行偏
4、差调查、批准变更等。QCQC 负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和本草案设计的附件记录表中，在检验过程中目产生的任何打印记录须附在相应的记录表中。生产部负责对工艺验证方案的起草、审阅验证方案、数据和最后的报告；审核验证对所需的测试项目是否全部完成可上报批准；负责组织生产车间按照验证计划进行实施；负责现场对操作过程进行指导；负责对验证中出现的问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等。设备清单在舁 厅P设备编号设备名称匕产品接触回积（m2）1YL-01-05-107*型舒效粉碎机2YL-01-05-103*型槽式混合机3YL-01-05-104*型摇摆颗粒机4Y
5、L-01-05-102*型热风循环烘箱5YL-01-05-105*型三维运动混合机6YL-01-05-108*旋转式压*机7YL-01-05-109*型图效包衣机8YL-01-05-110*型自动泡罩包装机9工器具、容量具验证范围设备在舁 厅P设备名称1*型舒效粉碎机2*型槽式混合机3*型摇摆颗粒机4*型热风循环烘箱5*型三维运动混合机6*旋转式压*机7*型图效包衣机8*型自动泡罩包装机4测试方法清洁验证研究用擦拭取样和淋洗液法取样。验证研究之前，选择的棉签的特性应适合并进行回收率研究。 验证研究包括主要表面积和难清洁部位的擦拭。 对残留成分擦拭取样，对部分管道淋洗液取样进行微生物测定。 （残
6、留成分测试方法及验证见附件12 到附件 14）取样方法残留成分测定擦拭法戴手套使用无菌棉签1 支，用75%乙醇湿润后，并将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂， 擦拭25cm2。 擦拭时， 将棉签头按在取样部位表面上， 平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签放入 25ml 甲醇溶液中旋涡震荡10min ，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。微生物测定擦拭法戴手套使用无菌棉签4 支，分别用%灭菌氯化钠溶液湿润后，并将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂
7、，擦拭100cm2 。擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面， 翻转棉签， 让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直， 擦拭完成后，将药签放入盛有%灭菌氯化钠溶液的试管中，并用塞子塞紧密封，试管外壁应标记样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。将棉签试管置旋涡震荡器上震荡10min 后，按照微生物限度检查方法检查。微生物测定最终淋洗水取样法淋洗液直接取样50100ml,样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。取水样1ml ，照微生物限度检查法检查。5接受限度目测检查
8、设备在清洁后，无可见的物质残留在设备表面微生物检测法对擦拭样品：微生物限度 100CFU/25cm2对淋洗液样品：微生物限度：100CFU/ml残留限度计算本车间同时生产多个产品，结合各产品的剂量、生产批量，常规限度等因素，确定*生产清洁后的残留限度为22 Ng/100cmi （计算过程见附件16）检测次数三批 *（ 140301、 140302、 140303）生产结束后分别进行清洁验证。6风险分析由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的残留成分抽样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位。风险分析见附件1 到附件 8 风险
9、分析表。7 .抽样计划生产结束后及时按清洁规程清洁，清洁后取样检测残留量，取样方法及设备各取样部 位如下：擦拭法取样根据风险分析，在下列抽样部位取样：7.1.1 *型高效粉碎机共取样4个点：部件名称取样位置取样卸积（cm2）加料斗上侧面25 M下侧面25 M出料口内表面25 M粉碎齿内表面25 M*型槽式混合机共取样4个点部件名称取样位置取样卸积（cm2）混料仓内侧前表回25 M内侧后表面25 M搅拌桨表面25 M盖内表面25 M*型摇摆颗粒机共取样4个点部件名称取样位置取样卸积（cm2）加料斗内侧前表回25 M内侧后表面25 M滚轴表面25 M出料口内表面25 M*型热风循环烘箱共取样2个点
10、部件名称取样位置取样卸积（cm2）托盘内表面25 M烘箱内壁内表面25 M7.1.5 *型三维运动混合机共取样3个点部件名称取样位置取样卸积（cm2）加料口内表面25 M混合仓内表面25 M出料口内表面25 M7.1.6 *旋转式压*机共取样7个点部件名称取样位置取样卸积（cm2）下料斗内表面25 M加料器表面25 M出*器内表面25 M除粉器内表面25 M表面25 M底面25 M模孔内表面25 M共取样5个点部件名称取样位置取样卸积（cm2）包衣锅侧面25 M25 M顶部25 M接缝处25 M边缘25 M*型自动泡罩包装机共取样4个点部件名称取样位置取样卸积（cm2）加料斗侧面25 M25
11、M盘刷表面25 M滚刷表面25 M微生物擦拭法取样*型高效粉碎机 共取样4个点：部件名称取样位置取样卸积（cm2）加料斗上侧面100下侧面100出料口内表面100粉碎齿内表面100*型槽式混合机共取样4个点部件名称取样位置取样卸积（cm2）混料仓内侧前表回100内侧后表面100搅拌桨表面100盖内表面100*型摇摆颗粒机共取样4个点部件名称取样位置取样卸积（cm2）加料斗内侧前表回100内侧后表面100滚轴表面100出料口内表面100*型热风循环烘箱共取样2个点部件名称取样位置取样卸积（cm2）托盘内表面100烘箱内壁内表面100*型三维运动混合机共取样3个点部件名称取样位置取样卸积（cm2）
12、加料口内表面100混合仓内表面100出料口内表面100*旋转式压*机共取样7个点部件名称取样位置取样卸积（cm2）下料斗内表面100加料器表面100出*器内表面100除粉器内表面100表面100底面100模孔内表面100共取样8个点部件名称取样位置取样卸积（cm2）配液罐顶部100侧面100100包衣锅侧面100100顶部100接缝处100边缘100*型自动泡罩包装机 共取样4个点部件名称取样位置取样卸积（cm2）加料斗侧面100100盘刷表面100滚刷表面100微生物最终淋洗水取样取样设备：*型高效包衣机淋洗水取样部位：硅胶管、喷枪8对不符合接受限度的测试结果所采取的措施检查测试过程检查分析所用的仪器检查实验步骤检查抽样过程QA ， QC 及生产部对检查结果进行讨论修改验证计划，对不符合的项目进行重验证。9再验证在下列情况发生时，必须考虑是否要进行再验证：? 清洁程序变化时? 清洁剂变化时? 产品变化时10清洁验证过程记录附件1
