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1、ADC药物发展史看核心四要素的变迁肿瘤药物的开发可追溯至二十世纪中期，人们发现氮芥通过靶向快速 分裂的癌细胞来破坏个体的骨髓和淋巴组织。这类药物包括叶酸和嘌 呤类似物（甲氨蝶呤和6-巯基嘌呤），微管聚合抑制剂/促进剂（长春花生物碱和紫杉烷类）和DNA破坏剂（蔥环类和氮芥类）2。由于早期的肿瘤治疗药物不仅靶向癌细胞而且对体内所有的分裂细胞 都具有杀伤作用，导致患者发生严重的副作用，这大大限制了给药剂 量，药物的治疗指数（最大耐受剂量/最小有效剂量）很低，疗窗口狭窄。ADC药物可能实现选择性地将有毒化合物递送至特异性的癌 细胞。2.1第一代ADC药物在第一代ADC药物中，丝裂霉素C，伊达比星，蔥环
2、类，N-乙 酰马法兰，阿霉素，长春花生物碱和甲氨蝶呤等抗肿瘤药物主要 通过不可裂解的连接物（酰胺或琥珀酰亚胺）与鼠单抗偶联。2000年美国FDA批准首款抗体偶联药物Gemtuzumab Ozogamicin （商品名Mylotarg，惠氏，辉瑞子公司），靶点为 CD33 , Gemtuzumab Ozogamicin 由三部分构成：1）重组人 源化IgG4 kappa型单抗Gemtuzumab ; 2 ）具有细胞毒性的 N-乙酰基y卡奇霉素；3 ）|由 4-（4-acetylphenoxy）-butanoic acid （AcBut） 和 3-methyl-3-mercaptobutane h
3、ydrazide (dimethylhydrazide)组成的酸裂解型双功能Linker分子。 Linker分子将卡奇霉素共价连接到单抗，药物抗体比率 ADR平 均为23。该药物被靶细胞内吞后，通过水解linker释放卡奇霉 素，诱导双链DNA断裂，致使细胞周期停滞并凋亡。该药用于 治疗CD33阳性的急性骨髓性白血病。XT4 Gemtuzumab Ozogamicin结构式，来源：药渡数据库随后发现，与其它抗癌药物比较Gemtuzumab Ozogamicin没有显著的临床优势，而且具有严重的肝毒性。2010年，GemtuzumabOzogamicin上市10年后，主动撤出市场。Gemtuzu
4、mabOzogamicin潜在的治疗缺陷包括，连接物具有不稳定性，约48小时释放50%的化学药物；药物中的卡奇霉素具有高度疏水性，与单 抗结合率为50%，毒性高，CMC较差。此外，也有硏究证明单抗 Gemtuzumab可通过外排泵MDR1和MRP1从细胞中清除出去， 与其它抗癌药物比较没有显著的临床疗效。2.2第二代ADC药物经过近10年单抗药物的迅猛发展，以及更有效的抗癌小分子药 物被陆续发现(100-1000倍)。第二代ADC药物比第一代具有 更好的CMC特性。第二代药物代表包括Brentuximab vedotin ， Ado-trastuzumab emtansine ，Inotuzu
5、mabOzogamicin。然而，第二代药物存在治疗窗口狭窄的问题，主要原因在于低脱靶毒 性，与非结合小分子药物的抗体竞争肿瘤靶点。第二代具有不同药物 抗体比率（DAR ） 0-8。通常DAR超过4，会显示低耐受性，血浆 清除效率高和体内作用效能低3。例如Brentuximab vedotin为4， Ado-trastuzumab emtansine 为 3.5，InotuzumabOzogamicin 为6。1）AdcetrisBrentuximab vedotin （商品名 Adcetris ）由 Seattle Genetics 和Millennium （武田制药的子公司）联合硏发，20
6、11年8月获 美国FDA批准上市，靶点为CD30，由三部分构成：1 ）靶向CD30 的嵌合型IgG1 kappa单抗Brentuximab ;2 ）微攵管抑制剂 MMAE （monomethyl auristatin E ）；3）蛋白酶裂解型 linker 分子 maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbo nyl（ mc-val-cit-PABC）。Linker 通过半胱氨酸残基将 MMAE 共价偶联到单抗，药物单抗比率DAR平均为35。Brentuximab vedotin被靶细胞内化后，通过蛋白酶裂解下来的MMAE可结合
7、 微管蛋白并破坏细胞的微管网络，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。 适应症为霍奇金淋巴瘤、系统性间变性大细胞淋巴瘤、套细胞淋 巴瘤和蕈样真菌病。据库Brentuximab vedotin结构式，来源：药渡2 ） KadcylaAdo-trastuzumab emtansine（商品名 Kadcyla ）由基 因泰克（罗氏的子公司）硏发，2013年2月获得美国FDA批准上 市，靶点为HER2，由三部分构成：1）靶向HER2的曲妥珠单抗；2）稳定的硫醚类连接物MCC（ 4-N-maleimidomethyl cyclohexane-1-carboxylate）；3） 美登素衍生物类型的微管抑制 剂DM1
8、。MCC-DM1复合物称之为emtansine。药物抗体比率DAR 平均值为 3.5。Ado-trastuzumab emtansine 通过抑制 HER2 信号 通路和破坏微管网络诱导细胞周期停止和凋亡。适应症为HER2阳性 且之前至少接受过曲妥珠单抗、taxane单独或联合治疗的转移性乳 腺癌。XT6 Ado-trastuzumab emtansine结构式，来源：药渡数据库3）BesponsaInotuzumab Ozogamicin （商品名Besponsa ）由辉瑞公司和优 时比联合开发，2017年6月获得欧洲药物管理局（EMA ）批准 上市，2017年8月获美国FDA批准上市，靶点
9、为CD22，由三 部分组成：1）重组人源化IgG4 kappa型单抗Inotuzumab ;2 ） 可引起胞内双链DNA断裂的N-乙酰-Y-卡里奇霉素 （N-acetyl-gamma-calicheamicin ）;3）酸不稳定性的可裂解 型 linker 分子，即由 4-（4-acetylphenoxy）-butanoic acid （AcBut）和 3-methyl-3-mercaptobutanehydrazide （也称为 dimethylhydrazide）形成的缩合物。linker分子将载荷N-乙酰-Y-卡里奇霉素偶联到单抗上，每个单抗的平均有效载荷为6个，分布范围为28个。当In
10、otuzumab Ozogamicin结合于B细 胞上的CD22抗原时，它被内化至细胞，其中的细胞毒性剂被释 放从而破坏细胞。适应症为单一疗法用于治疗成人的复发或难治 性CD22阳性的B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL），适用 于至少接受过一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的患有费城 染色体阳性（Ph + ）的复发性或难治的B细胞前体急性淋巴白血 病（ALL ）的成人患者。XT7 Inotuzumab Ozogamicin 结构式，来源：药渡据库2.3第三代ADC药物第三代药物的关键是位点特异性结合，可确保具有明确DAR的抗体 偶联药物，另外在抗体优化，连接物，结合小分子药物方面可以显著
11、 改善ADC药物的治疗作用。代表药物分别是Polatuzumab vedotin， Enfortumab vedotin，Fam-trastuzumab deruxtecan。通过小分 子药物与单抗特异性结合，从而开发DAR值为2或4的抗体偶联药 物，没有增加药物毒性和未结合的单抗，显著改善药物的稳定性和药 代动力学，增加药物活性和对具有较低抗原水平细胞的结合活性。1）PolivyPolatuzumab vedotin （商品名，Polivy ）, 2019 年 6 月获美 国FDA批准上市，最初由基因泰克（罗氏的子公司）和SeattleGenetics共同开发，之后日本中外制药（罗氏控股）获
12、得药物的 硏发授权。靶点为CD79b，由三部分构成：1）靶向CD79b的 重组人源化IgG1 kapppa单抗Polatuzumab ； 2 ）可裂解型 mc-val-cit-PABC（maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-paminobenzyloxycarb onyl）类Linker ； 3 ）小分子药物MMAE （甲基奥瑞他汀E）。 抗体和MMAE经Linker共价偶联在半胱氨酰上，DAR平均值 为34，被批准与苯达莫司汀与利妥昔单抗联合使用，用于治疗 难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。8 Inotuzumab Ozogamicin 结构式，来源：药渡据
13、库2）PadcevEnfortumab vedotin （商品名，Padcev）由 Agensys （安斯泰 来的子公司）和Seattle Genetics共同硏发，2019年12月获 美国FDA批准上市。靶点为结合素4（ NECTIN4）, Enfortumab vedotin由三部分组成：1 ）重组全人源IgG1 kappa型单抗 enfortumab ； 2 ）可裂解型 mc-val-cit-PABC 的 Linker 分子， 即maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbo nyl型；3）小分子药物MMAE，一甲基澳瑞他
14、汀E。MMAE通 过Linker偶联到单抗的半胱氨酰上，药物单抗比率 DAR平均为 3.8:1。被批准用于既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂化疗 的局部晚期或转移性尿路上皮癌的成人患者。9 Enfortumab vedotin结构式，来源：药渡数据库3 ） EnhertuFam-trastuzumab deruxtecan （商品名，Enhertu）， 2019年12月获美国FDA批准上市，由第一三共开发。Fam-trastuzumab deruxtecan是一种靶向于HER2的抗体偶联药 物，由三部分构成：1）重组人源化IgG1 kappa型抗HER2单克隆 抗体trastuzuma
15、b ； 2 ）组织蛋白酶B可裂解的四肽GGFG分子型 Linker ； 3 ）有效负载为拓扑异构酶I抑制作用的喜树碱衍生物。有 效负载通过linker偶联到单抗的半胱氨酰上，平均DAR值为&被 批准用于既往接受至少2种抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2 阳性乳腺癌成人患者的治疗。10 Fam-trastuzumab deruxtecan 结构式，来源：药渡数据2.4已上市的ADC药物目前全球已上市的 ADC 药物如表 2 所示。表2全球上市ADC药物药物名称批准年适应症紀点/毒素分子研发齧司Sacituzurnab govitecan2Q2Q转移性二阴乳腥癌TrOp2/SN-38Imrt
16、iunomedicsFamtrastuzumab deruxtecan20 ISHER2阳性转移 性乳腺癌HER2/TOP1第一三共百时美施贵宝阿斯利康，Punna Biotech no IggyEnfortumab wdatin2019尿路上皮橋NECTIN4/MMAEAflensys, Seattle GeneticsPollatiizumab vedotiri2019弥漫大B須胞淋 巴瘤CD79E3/MMAE基目秦克中外制Seattle GeneticsInotuzumabDzogamicin2017急性淋巴细胞白 血病CD22, hl-Z.SE- y-卡毘奇索譯瑞.优时比Adc- trastuzutnab e
